Intradermale rabiësvaccinaties zorgen voor voldoende immuunrespons

Injectienaald

Rabiës wordt veroorzaakt door een lyssavirus, dat meestal wordt overgedragen door contact met speeksel van dier op mens. In 99% van de gevallen wordt overdracht van het virus veroorzaakt door een beet of krab van een hond. Jaarlijks sterven naar schatting 55.000 mensen aan rabiës. Het virus komt in meer dan 150 landen voor. Nederland heeft sinds 1923 een rabiësvrije status. In Nederland komt alleen bij vleermuizen het lyssavirus endemisch voor (European bat lyssavirus, EBLV 1 en 2).(1-4) In 1962 overleden 4 mensen - behorend tot 1 cluster - aan rabiës; in de jaren daarna overleden nog 4 anderen. Zij waren allemaal in het buitenland gebeten door een rabide dier. (5-9) In Nederland zijn het dan ook met name reizigers die naar gebieden gaan waar rabiës meer voorkomt, die een risico lopen.

Er bestaat geen effectieve behandeling van rabiës en nagenoeg iedereen overlijdt aan de gevolgen van de infectie. Er zijn wel mogelijkheden om besmettingen te voorkomen door:

  • vermijden van contact met dieren;
  • toedienen van pre- en postexpositieprofylaxe (PrEP en PEP) aan mensen;
  • vaccineren van dieren.

In Nederland bestond tot juni 2018 het basisschema van PrEP uit 3 intramusculaire injecties van elk 1 ml op dag 0, 7 en tussen dag 21 en 28. Een voltooid PrEP-schema geeft geen totale bescherming maar dient ervoor om na PEP (een vaccinatie op dag 0 en 3) een snelle respons te verkrijgen. Dit is in plaats van het toedienen van immunoglobuline tegen rabiës en 5 vaccinaties (op dag 0, 3, 7,14 en 28) zonder voorafgaande PrEP.(3, 10) Een alternatieve toedieningswijze voor PrEP bestaat uit intradermale vaccinaties volgens hetzelfde schema waarbij per dosis slechts 0,1 ml rabiësvaccin wordt gebruikt. In Nederland is deze manier van vaccineren niet geregistreerd via het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG). De verantwoordelijkheid ligt dan ook geheel bij de arts die het vaccin toedient of laat toedienen.(3, 10) De World Health Organization (WHO) erkent de intradermale methode wel al jaren als een effectieve en veilige methode, mits het juiste vaccin onder goede condities wordt bewaard en een correcte vaccinatietechniek wordt toegepast door competent personeel.(2, 11, 12)

Sinds november 2013 biedt de GGD Hollands Noorden haar cliënten van het reizigersspreekuur intradermale rabiësvaccinaties aan. Uit de praktijk blijkt dat veel reizigers zich vanwege de kosten niet preventief laten vaccineren tegen deze dodelijke ziekte. Door de intradermale techniek worden er meerdere doses uit 1 ampul rabiësvaccin gehaald waardoor de kosten voor de cliënt fors lager liggen. Een intramusculaire vaccinatie kost € 71,50, een intradermale vaccinatie € 31. Op een serie van 3 vaccinaties scheelt dat € 121,50.(13) Omdat uit niet-gepubliceerd onderzoek van een andere GGD bleek dat de antistoftiter na intradermale rabiësvaccinaties niet altijd voldoende was, rezen er vragen naar de betrouwbaarheid van deze techniek.(14) De GGD Hollands Noorden stapte in 2016 over van het vaccin Verorab naar het vaccin Rabipur. Dit leek het juiste moment om de werkwijze van GGD Hollands Noorden te toetsen door een onderzoek te doen naar de immuunrespons bij intradermaal gevaccineerde cliënten.

Materiaal en methode

Studiepopulatie

Tussen juni 2016 en februari 2017 werden 50 cliënten van het reizigersspreekuur van de GGD Hollands Noorden intradermaal gevaccineerd met Rabipur. De deelnemers waren tussen 16-60 jaar oud en hadden geen immuunstoornissen. Diegenen die vanwege hun reisbestemming profylactisch behandeld moesten worden met mefloquine, startten hiermee tot 10 dagen na de laatste vaccinatie, vanwege mogelijke interactie met het vaccin.(10) Verder moesten de deelnemers het vaccinatieschema exact kunnen volgen en hiervoor op 3 maandagen naar de locatie in Alkmaar komen. Door hiervoor een vaste dag te kiezen konden de patiënten geclusterd worden en de aanwezigheid van competent personeel worden georganiseerd.

Het onderzoek was een kwaliteitstoetsing van de eigen werkwijze. Het was geen wetenschappelijk onderzoek en er waren geen extra gezondheidsrisico’s voor de deelnemers. De Medisch Ethische Toetsingscommissie oordeelde dan ook dat het onderzoek niet voorgelegd hoefde te worden voor toetsing. Bij dit onderzoek is het beginsel van informed consent nageleefd waarbij alle deelnemers gedegen werden voorgelicht (mondeling en schriftelijk) voordat zij hun deelneming schriftelijk konden bevestigen. Verder werden zij schriftelijk op de hoogte bracht van de resultaten van de titerbepalingen.

Vaccinatie

Op dag 0, 7 en 28 kregen de deelnemers een intradermale rabiësvaccinatie (1-site) met Rabipur (GlaxoSmithKline BV). Het gereconstitueerde vaccin bestond uit 1 ml injectievloeistof met tenminste 2,5 IE geïnactiveerd rabiësvirus (stam Flury LEP). Hiervan werd 0,1 ml (>0,25 IE) ingespoten. Alle 3 de vaccinaties werden van proximaal naar distaal op de onderarm gezet. Dit werd uitgevoerd door een medisch technisch medewerker (MTM) van de afdeling tuberculosebestrijding van de GGD, met ruime ervaring in het intradermaal toedienen van tuberculine (Mantouxtest). De MTM registreerde na elke vaccinatie ook de grootte van de kwaddel in millimeters. Tijdens de laatste vaccinatie op dag 28 nam de reizigersverpleegkundige tevens bloed af voor een antistoftitercontrole. Hiervoor werden de reguliere stolbloedbuisjes en naalden gebruikt. De dop van het buisje werd met tape verzegeld en verpakt in een safety bag. Die werd in een luchtkussenenvelop via de reguliere post verstuurd naar het laboratorium. Dit is conform de voorwaarden van de ADR subklasse 6.2 voor biologische stoffen categorie B (UN3373) met verpakkingsinstructie P650, als onderdeel van onder andere de Wet vervoer gevaarlijke stoffen.(15) Het gekoeld versturen van bloed is niet nodig, tenzij het dagenlang onderweg is. Als er na 2 vaccinaties nog onvoldoende antistoffen aanwezig waren, werd 2 weken na de derde vaccinatie nogmaals een antistoftiterbepaling gedaan.

Antistoftiterbepaling

De antistoftiterbepalingen werden uitgevoerd door het Medisch Microbiologisch Laboratorium van het Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid in Brussel, waar ook het Belgisch Nationaal Referentiecentrum voor Rabiës is gevestigd. Zij voeren daar 4 keer per week deze test uit. Door middel van een seroneutralisatietest (RFFIT) worden rabiës neutraliserende antistoffen aangetoond.Een antistoftiter van >0,5 IE/ml wordt als voldoende immuunrespons beschouwd.

Statistische analyse

Voor de beschrijving van resultaten werd IBM SPSS Statistics V21 gebruikt. Om een mogelijk verband aan te tonen tussen antistoftiter en leeftijd, geslacht en kwaddelgrootte werd een lineair regressiemodel gebruikt.

Financiering

De kosten van 3 intradermale vaccinaties plus de gebruikelijke consultkosten waren voor rekening van de cliënt. De kosten van de antistoftiterbepaling werden door de GGD betaald, in het kader van kwaliteitstoetsing.

Resultaten

Er waren 50 deelnemers aan het onderzoek waarvan 23 mannen en 27 vrouwen. De mediane leeftijd was 24 jaar (range 18-59) met een IQR van 10. Ze werden allemaal volgens het schema 3 keer intradermaal gevaccineerd. Bij 49 deelnemers werd de antistoftiter op dag 28 bepaald en 48 van hen hadden 2 weken na de tweede vaccinatie een goede titer van >0,5 IE/ml. Bij 10 deelnemers lag de titer tussen de 0,5-2,9 IE/ml (range 0,7-2,4), bij 19 tussen de 3-10 IE/ml (range 3,2-9,4) en bij 19 was die groter dan 10 IE/ml (tabel 1). Van 1 deelnemer kwam het bloed niet aan in het laboratorium en bij hem werd op dag 65 een nieuwe antistoftiterbepaling gedaan. Deze was toen 1,6 IE/ml.

Tabel 1. Kenmerken van deelnemers, N=50

leeftijd mediaan(IQR, range)24 (10, 18-59
Geslacht man/vrouw23/27
Titer op dag 28 in IE/mL (N=49)
<0,51
0,5-2,9 (range in IE/mL)10 (0,7-2,4)
3-10 (range in IE/mL)19 (3,2-9,4)
>1019
Kwaddel gemiddeld
Vacc 1in mm (range)5,6 (0-10)
Vacc 2 in mm (range)5,8 (0-9)
Vacc 3 in mm (range)6,2 (1-10)

Tabel 2. Invloed variabele op hoogte titer (univariaat), N=48

VariabelenBp95%CI
leeftijd-0,090,04-0,2 – -0,002
geslacht1,20,3-0,9 – 3,3
 
Grootte kwaddel-0,8 – 0,2
Vacc 10,30,3-0,3 – 0,8
Vacc 2-0,30,3-0,9 – 0,2
Vacc 3-0,20,3-0,8 – 0,2

1 deelnemer had op dag 28 een antistoftiter <0,5 IE/ml. Vanwege een reis kon bij hem pas op dag 224 opnieuw de titer worden bepaald en die was nog steeds <0,5 IE/ml. Deze deelnemer kreeg op dag 287 een intramusculaire vaccinatie (1,0 ml met >2,5 IE). Na 7 dagen (dag 294) was de titer 5,1 IE/ml en 28 dagen na deze laatste vaccinatie (dag 315) 7,2 IE/ml. 1 deelnemer was tussen vaccinatie 2 en 3 gestart met mefloquineprofylaxe, maar dit bleek geen nadelige invloed te hebben op de titer; deze was >10IE/ml.Volgens de lineaire regressieanalyse heeft leeftijd een negatieve invloed op de antistoftiterhoogte (B -0,09, p 0,04, figuur 1). Geslacht lijkt niet van invloed te zijn (B 1,2, p 0,3). De grootte van de kwaddel na elke vaccinatie leek ook geen invloed te hebben op de hoogte van de titer (respectievelijk B 0,3, -0,3 en -0,2, allen p 0,3, tabel 2).

 

Figuur 1. Invloed leeftijd op hoogte titerLet op: titeruitslagen >10 IE/mL zijn opgenomen als 10 IE/mL

Discussie/beschouwing

Het doel van dit onderzoek was het vaststellen van de betrouwbaarheid van intradermale vaccinatie tegen rabiës uitgevoerd bij GGD Hollands Noorden. Hiervoor hebben wij de antistoftiters bepaald van 50 cliënten die interadermaal tegen rabiës werden gevaccineerd. Zoals de WHO omschrijft moet het vaccin onder de juiste omstandigheden bewaard en toegediend worden door goed getraind personeel.(2) Op de GGD-locatie in Alkmaar hebben wij de mogelijkheid om MTMs van de afdeling tuberculosebestrijding in te zetten die ervaren zijn in het toedienen van intradermale injecties. Dit is belangrijk omdat de immuunrespons minder of zelfs afwezig kan zijn als een verkeerde priktechniek wordt gebruikt (bijvoorbeeld subcutaan of intramusculair). Intradermale vaccinatie is niet in Nederland geregistreerd via het CBG, omdat de handelsvergunninghouders dit niet hebben aangevraagd (schriftelijke mededeling CBG). Dat is jammer omdat deze vaccinatietechniek volgens de WHO een goede techniek is en een stuk goedkoper. Vooral de hoge kosten van de reguliere rabiësvaccinatie kan mensen weerhouden van PrEP tegen rabiës.In 2013 werd bij de GGD Hollands Noorden 273 keer intramusculair en 25 keer intradermaal een rabiësvaccin toegediend. In 2016 was dit 296 en 291 keer. Dit is een toename van 266 intradermaal toegediende rabiësvaccindoses. Wij vaccineerden 6 à 7 cliënten met 1 ampul. Deze manier van vaccineren is van groot belang in tijden van vaccinschaarste.(16) Daarnaast kan na een mogelijke blootstelling aan rabiës en de afwezigheid van PrEP leiden tot enerzijds niet tijdige adequate PEP en anderzijds tot hogere kosten vanwege de toediening van dure immunoglobulinen.

Er is in het buitenland veel onderzoek gedaan naar de betrouwbaarheid van intradermale rabiësvaccinaties. Het blijkt dat, ongeacht het vaccin, de dosering en het schema, intradermaal toegediende rabiësvaccins zeer immunogeen zijn en bij de meeste deelnemers aan onderzoeken een goede immuunrespons opwekken. (17-20) Gemiddeld laten alle onderzoeken een titer van ≥0,5 IE/ml zien. Echter, daarmee kan niet met zekerheid worden gezegd of elke deelnemer een goede titer heeft.  Verder blijkt dat de titer na 1 jaar bij een deel van de deelnemers ook weer is weggezakt, wat op zich een normale immunologische reactie is.Wat belangrijker is, is dat de onderzoeken ook aantonen dat er na een boostervaccinatie voldoende immuunrespons op gang komt, hetgeen precies is wat we met een PEP-behandeling willen bereiken.(18, 19) Het onderzoek van Yanagisawa et al. komt qua vaccin en vaccinatieschema het meest overeen met ons onderzoek en in hun onderzoek hadden alle deelnemers na 42 dagen een antistoftiter ≥0,5 IE/ml.(20)In Nederland werden al in 1991 door Visser et al. positieve ervaringen met intradermaal toegediende rabiësvaccinaties beschreven. Van de 100 deelnemers in hun onderzoek kregen 98 een beschermende antistoftiter. Zij concludeerden dat een titerbepaling niet meer nodig is als de vaccinatie correct wordt uitgevoerd.(21)De werkgroep SAGE (Strategic Advisory Group of Experts) van de WHO heeft in april 2018 aanbevelingen gedaan die gevolgen hebben voor wijzigingen van het rabiëspreventiebeleid. Zij stellen dat intradermale en intramusculaire vaccinatie als even effectief kan worden beschouwd. Daarnaast adviseren zij een vereenvoudigd PrEP-schema van tweemaal 2 site intradermale vaccinaties op dag 0 en 7.(3, 22)

Dit onderzoek naar de intradermale rabiësvaccinaties die worden gegeven door GGD Hollands Noorden, laat goede resultaten zien. 49 van 50 deelnemers hadden na 3 vaccinaties, conform het schema, een titer van >0,5 IE/ml. Er was 1 uitzondering: een gezonde jongeman zonder medicatie of medische voorgeschiedenis. Hij volgde het voorgeschreven schema en bij elke vaccinatie ontstond een kwaddel van 5 mm als maat voor een correct uitgevoerde intradermale vaccinatie, maar zijn titer op dag 28 was <0,5 IE/ml.(23) Ook 6 maanden na de derde vaccinatie, was die nog niet gestegen. Er werd besloten hem 8,5 maand na de derde vaccinatie intramusculair te vaccineren met 1 ml Rabipur. 1 week nadien had hij een goede titer van 5,1 IE/ml en 4 weken later was deze gestegen naar 7,2 IE/ml. Na overleg met prof. dr. L.G. Visser (LUMC) hebben wij de conclusie getrokken dat bij deze deelnemer al sprake was van een immunologisch geheugen gezien het feit dat hij 1 week na de intramusculaire vaccinatie al een goede antistoftiter had.

Enkele kanttekeningen bij ons onderzoek

• Het aantal deelnemers was beperkt en zij konden alleen meedoen als zij gezond waren en tussen de 16-60 jaar oud. Uit de regressieanalyse in dit onderzoek bleek dat er een verband bestaat tussen leeftijd en antistoftiterhoogte want deze neemt af als de leeftijd stijgt. Dit is een al langer bekend gegeven hetgeen blijkt uit diverse onderzoeken over andere vaccinaties. (24, 25) In ons onderzoek hebben wij de titeruitslagen >10 IE/ml gelijkgesteld aan 10 IE/ml waardoor het effect van de leeftijd een onderschatting is van het werkelijke effect (figuur 1). • Wij hebben geen relatie gevonden tussen de grootte van de kwaddel en de hoogte van de titer. Het ontstaan van een kwaddel is wel een marker voor een juiste toediening van de vaccinatie.(23)• Deze studie zegt niets over de titerhoogtes op langere termijn. Het bloed werd afgenomen op dag 28. Op het moment van afname waren er nog maar 2 vaccinaties toegediend. Zelfs na 2 vaccinaties 1-site werden al goede antistoftiters gezien. Goedbeschouwd is het niet van belang hoe lang de titer >0,5 IE/ml blijft, want het immunologisch geheugen blijft lang aanwezig waardoor een snelle boosterrespons zal optreden indien er een revaccinatie wordt toegediend. Dit betekent dat ook al daalt de titer naar <0,5 IE/ml, er voldoende bescherming is in geval er binnen 24 uur na mogelijke blootstelling PEP wordt gegeven. (3, 18, 19)

Conclusie

Intradermale rabiësvaccinaties met 0,1 ml (>0,25 IE) Rabipur op dag 0, 7 en 28 (1-site) uitgevoerd bij de GGD Hollands Noorden bij gezonde personen van 18-59 jaar, zorgen voor een goede immuunrespons. De intradermaal gevaccineerde personen gaan voldoende beschermd tegen rabiës op reis en zij hoeven in geval van een mogelijke blootstelling alleen het verkorte PEP-schema te volgen. Dit scheelt zowel in PrEP- als in PEP-kosten.

Voor de uitvoering van dit onderzoek danken wij de artsen, verpleegkundigen, medisch technisch medewerkers en administratief medewerkers van het reizigers- en tuberculoseteam van de GGD Hollands Noorden. Harm Menger voor zijn betrokkenheid bij de opzet van het onderzoek. Prof. dr. L.G. Visser voor zijn advisering en kritisch meelezen. Epidemioloog Loes Jaspers voor haar advies op gebied van statistische analyses. Sanne Terryn en andere medewerkers van het laboratorium in Brussel voor hun medewerking en advies omtrent de antistoftiterbepalingen.

Auteurs

M. Dimmendaal1, F.A.N. Slijkerman Megelink2

  1. GGD Hollands Noorden (nu werkzaam bij GGD regio Utrecht)
  2. GGD Hollands Noorden

Correspondentie

MDimmendaal@ggdru.nl

Literatuur

  1. World Health Organization. Rabies. Fact Sheet.  [updated March 2017; cited 15-05-2016 ]. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs099/en/].
  2. World Health Organization. Rabies vaccines: WHO position paper  [cited 15-05-2016]. http://www.who.int/wer/2010/wer8532.pdf?ua=1].
  3. RIVM. LCI-richtlijn rabies  [cited 28-02-2017]. http://www.rivm.nl/Documenten_en_publicaties/Professioneel_Praktisch/Ric...ës].
  4. Van der Poel WH, Van der Heide R, Verstraten ER, Takumi K, Lina PH, JA. K. European bat lyssaviruses, The Netherlands. Emerging infectious diseases. 2005;Dec;11(12):1854-9.
  5. Bekker BV. Medische aspecten van de recente rabiesuitbraak. Tijdschr Diergeneesk. 1963;Deel 88, aflevering 25:1971-8.
  6. Ladee GA, Blomjous AAM, Silberman RM. Een geval van in Nederland geacquireerde rabies. Ned Tijdschr Geneeskunde 1962; 106:2222-4.
  7. Schrijver HM, Veering MM, Vis MM. Een patiënt met rabiës in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskunde 1997;141(9).
  8. van Thiel PP, van den Hoek JAR, Eftimov F, et al. Fatal case of human rabies (Duvenhage virus) from a bat in Kenya: the Netherlands, December 2007. Euro Surveill. 2008;13(2):pii=8007.
  9. Goorhuis A. Rabies - Netherlands: ex Haiti, canine, human. ProMed-mail archive number 201306251791201. Published date: 2013-06-25.
  10. LCR. Richtlijn rabies (pre-expositie)  [cited 28-02-2017]. https://www.mijnlcr.nl/MagicScripts/MGrqispi.dll?APPNAME=mijnLCR&PRGNAME... 38].
  11. World Health Organization. Background paper: Proposed revision of the policy on rabies vaccines and rabies immunogloblins. September 22, 2017.
  12. World Health Organization. WHO expert consultation on rabies: first report. WHO technical report series 931. 2004.
  13. GGD Hollands Noorden. Kosten en vergoedingen Reizigersvaccinatie  [cited 2018-03-14]. Available from: https://www.ggdhollandsnoorden.nl/reizen/kosten-en-vergoedingen.aspx.
  14. Natrop G. Het raadsel van de te lage titers - Dilemma’s bij het aanbieden van intracutane rabiës pre-expositie profylaxe. LCR Update. 2015;Jaargang 17 nummer 3.
  15. RIVM. ADR 2017  [cited 2018-03-21]. Available from: https://www.rivm.nl/rvs/Gevaarsindeling/ADR.
  16. Recuenco S, Warnock E, Osinubi MOV, Rupprecht CE. A single center, open label study of intradermal administration of an inactivated purified chick embryo cell culture rabies virus vaccine in adults. Vaccine. 2017;35(34):4315-20.
  17. Sudarshan MK, Gangaboraiah B, Ravish HS, Narayana DH. Assessing the relationship between antigenicity and immunogenicity of human rabies vaccines when administered by intradermal route: results of a metaanalysis. Hum Vaccin. 2010 Jul;6(7):562-5.
  18. Wongsaroj P, Udomchaisakul P, Tepsumethanon S, Khawplod P, Tantawichien T. Rabies neutralizing antibody after 2 intradermal doses on days 0 and 21 for pre-exposure prophylaxis. Vaccine. 2013 Mar 25;31(13):1748-51.
  19. Khawplod P, Jaijaroensup W, Sawangvaree A, Prakongsri S, Wilde H. One clinic visit for pre-exposure rabies vaccination (a preliminary one year study). Vaccine. 2012 Apr 19;30(19):2918-20.
  20. Yanagisawa N, Takayama N, Mannen K, Nakayama E, Suganuma A. Immunogenicity of intradermal vaccination of Japanese rabies vaccine for preexposure immunization following WHO recommendation. J Infect Chemother. 2012 Feb;18(1):66-8.
  21. Visser LG, van 't Wout JW, van der Kaay HJ, van Steenis G, van Furth R. Immuunrespons na preventieve intracutane rabiesvaccinatie. Ned Tijdschr Geneeskd. 1991;135:1686-7.
  22. World Health Organization. Rabies vaccines: WHO position paper - April 2018. Weekly epidemiological report. 2018;93, No 16:201-20.
  23. Mantoux reactie (tuberculine test): Huidziekten.nl;  [cited 22-12-2017]. Available from: http://www.huidziekten.nl/zakboek/dermatosen/mtxt/Mantoux.htm.
  24. Weinberger B, Herndler-Brandstetter D, Schwanninger A, Weiskopf D, Grubeck-Loebenstein B. Biology of immune responses to vaccines in elderly persons. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2008;46(7):1078-84.
  25. Grubeck-Loebenstein B, Della Bella S, Iorio AM, Michel JP, Pawelec G, Solana R. Immunosenescence and vaccine failure in the elderly. Aging clinical and experimental research. 2009;21(3):201-9.

 

Infectieziekten Bulletin, jaargang 29, nummer 7, september 2018