Vervroegde extra BMR-vaccinatie tijdens een mazelenuitbraak

In Nederland worden kinderen op de leeftijd van 14 maanden en 9 jaar gevaccineerd tegen bof, mazelen en rodehond. De leeftijd van 14 maanden is gekozen omdat kinderen dan geen mazelenantistoffen van de moeder meer hebben. Baby’s krijgen de antistoffen via de placenta mee tijdens de zwangerschap en zijn daardoor na de geboorte beschermd tegen infectie. Deze antistoffen hebben een nadelig effect op de effectiviteit van de mazelenvaccinatie. Uit eerder onderzoek blijkt echter dat mazelenantistoffen bij de meeste kinderen niet meer aantoonbaar zijn als ze 6 maanden oud zijn. (2,3)

Tijdens een mazelenuitbraak lopen ongevaccineerde mensen verhoogd risico op infectie vanwege de hoge besmettelijkheid van het mazelenvirus. Dit risico is hoger in gebieden met een lage vaccinatiegraad. Tijdens de mazelenuitbraak van 2013-2014 kregen de ouders van 10.096 kinderen tussen de 6 en 14 maanden uit 29 gemeentes met een vaccinatiegraad <90%, een uitnodiging voor een vervroegde extra BMR-vaccinatie voor hun kind. (4) Kinderen onder de 6 maanden kwamen niet in aanmerking voor deze vaccinatie. Volgens de World Health Organization (WHO) is er nog onvoldoende bewijs voor de effectiviteit en veiligheid van het vaccin bij deze groep kinderen. Uiteindelijk werden 5.800 kinderen vervroegd gevaccineerd. (4) Om het directe effect van deze maatregel te evalueren werden al deze kinderen uitgenodigd voor deelname aan een epidemiologische studie. (5) De benodigde contactgegevens kwamen uit de gemeentelijke basisadministraties. Daarbij werden de ouders gevraagd of ze ook mee zouden willen doen aan eventueel vervolgonderzoek.

Omdat er weinig bekend is over de immuunrespons op lange termijn na vervroegde extra mazelenvaccinatie, hebben wij een immunologische studie opgezet onder dezelfde groep kinderen.  Hiervoor hebben wij de ouders benaderd die aangaven dat zij (met hun kind) mee wilden doen aan een vervolgonderzoek.

Dit resulteerde in de deelname van 119 kinderen. Hiervan waren 45 kinderen vervroegd gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden en 33 kinderen op de leeftijd van 9-12 maanden. Er was een controlegroep van 41 kinderen die alleen de reguliere BMR-1-vaccinatie kregen op de leeftijd van 14 maanden. De kinderen in de controlegroep kwamen uit de gemeenten waar de vervroegde vaccinatie was aangeboden. Tijdens de studie hebben we de kinderen 4 keer bezocht. De eerste keer op de leeftijd van 14 maanden. Tijdens het eerste bezoek hebben we bij de kinderen bloed afgenomen voor onderzoek en kregen ze de reguliere BMR-1-vaccinatie (figuur 1). De volgende bezoeken waren na 6 weken, 1 jaar en 3 jaar. Telkens werd bloed afgenomen.

Figuur 1 vervroegde mazelenvaccinatie 600x197.jpg

Figuur 1. Studieopzet. Vervroegd gevaccineerde kinderen (rood) kregen hun eerste BMR-vaccinatie tussen 6 en 12 maanden en de reguliere BMR-1-vaccinatie op 14 maanden. Kinderen uit de controlegroep (groen) kregen alleen de reguliere BMR-1-vaccinatie op 14 maanden. Bloed voor onderzoek werd afgenomen op 14 maanden (voor de BMR-1-vaccinatie) en 6 weken, 1 jaar en 3 jaar later.

Antistofrespons na vervroegde vaccinatie

Na afloop van de bezoeken bepaalden we de hoeveelheid mazelenantistoffen in het bloed en vergeleken we de hoeveelheden tussen de verschillende groepen kinderen. Hierbij werd specifiek gekeken naar de antistoffen die in staat zijn om het mazelenvirus te neutraliseren, een belangrijk onderdeel van de afweer tegen een infectie met mazelenvirus. Neutraliserende antistoffen beschermen tegen het mazelenvirus vanaf een concentratie van ongeveer 0,12 IU/ml. Deze waarde is door de WHO vastgesteld. (6,7)

Huisbezoek 1: 14 maanden (bloedafname, gevolgd door BMR-1-vaccinatie)

• 88,5% (69/78) van de kinderen die vervroegd waren gevaccineerd, had een beschermende hoeveelheid neutraliserende antistoffen.
• 9 van 45 kinderen (20%) die waren gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden hadden, een hoeveelheid neutraliserende antistoffen onder de beschermende waarde van 0,12 IU/ml.
• de kinderen die waren gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden hadden gemiddeld minder antistoffen dan de kinderen die vervroegd gevaccineerd waren op de leeftijd van 9-12 maanden oud (figuur 2).

Figuur 2 vervroegde mazelenvaccinatie 600x384.jpg

Figuur 2. schematische toename en afname van antistoffen. Het verloop van de hoeveelheid antistoffen in de tijd is weergegeven voor kinderen die vervroegd werden gevaccineerd op 6-8 maanden (paars), 9-12 maanden (groen) en de kinderen die BMR-1-vaccinatie kregen op 14 maanden (controlegroep, oranje). De tijdstippen waarop kinderen gevaccineerd werden zijn weergeven met een vaccinatie symbool.

Huisbezoek 2: 6 weken na BMR-1 (bloedafname)

• Op 1 kind uit de controlegroep na hadden alle kinderen nu een beschermende concentratie neutraliserende antistoffen. Het is bekend dat bij een klein percentage kinderen (maximaal 5%) dat de eerste BMR-vaccinatie krijgt vanaf 12 maanden, sprake is van primair vaccinfalen. Dat betekent dat zij geen antistoffen aanmaken.
• De kinderen uit de controlegroep hadden na een enkele BMR-1-vaccinatie op 14 maanden meer antistoffen dan de kinderen die daarnaast ook de extra vervroegde vaccinatie hadden gekregen (figuur 2).

Huisbezoek 3+4: 1 en 3 jaar na BMR-1 (bloedafname)

• Bijna alle kinderen behielden beschermende hoeveelheden neutraliserende antistoffen. Behalve 3 van de 27 kinderen (11,1%) die vervroegd waren gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden.
• Opvallend is ook dat de hoeveelheid antistoffen van veel kinderen uit deze vervroegd gevaccineerde groep, zowel 1 als 3 jaar na de reguliere BMR-1-vaccinatie, lager was dan bij de kinderen uit de controlegroep (figuur 2).

Snellere afname van neutraliserende antistoffen na vervroegde mazelenvaccinatie

Omdat de verschillen tussen de groepen groter leken te worden in de tijd, hebben we dit verder onderzocht in een regressiemodel. Hiervoor hebben we na de reguliere BMR-1-vaccinatie op 3 momenten - na 6 weken, 1 jaar en 3 jaar - de snelheid berekend waarmee de hoeveelheid mazelenantistoffen was afgenomen in de 3 groepen en dit vergeleken Dat leverde de volgende uitkomsten op:

• De kinderen in de controlegroep hadden op 14 maanden nog geen antistoffen. Zes weken na de reguliere BMR-1-vaccinatie was hun antistofrespons maximaal en in de 3 jaar daarna nam de hoeveelheid antistoffen weer af (figuur 2).
• De kinderen uit de 9-12-maandengroep hadden antistoffen op 14 maanden, opgewekt door de vervroegde extra vaccinatie. Bij deze kinderen steeg de hoeveelheid antistoffen na de reguliere BMR-1-vaccinatie echter nauwelijks. Uiteindelijk nam de hoeveelheid antistoffen bij deze kinderen meer af dan bij de kinderen uit de controlegroep (figuur 2).
• De kinderen uit 6-8 maandengroep hadden op de leeftijd van 14 maanden minder antistoffen dan de kinderen in de 9-12-maandengroep. Na de reguliere BMR-1-vaccinatie steeg de hoeveelheid antistoffen van deze kinderen, maar nam daarna sneller af dan bij de kinderen in de controlegroep (figuur 2). Drie jaar na de reguliere BMR-1-vaccinatie was de hoeveelheid antistoffen van sommige kinderen weer terug op het niveau van voor de reguliere BMR-1-vaccinatie.

Conclusies

• Uit ons onderzoek blijkt dat een vervroegde extra BMR-vaccinatie doeltreffend is om jonge kinderen tijdens een mazelenuitbraak te beschermen: bij vrijwel alle deelnemende kinderen werden beschermende antistoffen aangemaakt. Ook uit eerder epidemiologisch onderzoek blijkt dat de vervroegde BMR-vaccinatie tijdens de mazelenepidemie effectief is geweest. (5)
• De kinderen die een vervroegde extra vaccinatie kregen, hadden gemiddeld wel minder neutraliserende antistoffen dan de kinderen uit de controlegroep.
• De verschillen tussen de 3 groepen kinderen werden vooral op lange termijn zichtbaar. Het effect was sterker bij kinderen gevaccineerd op de leeftijd van 6-8 maanden dan bij kinderen gevaccineerd tussen 9-12 maanden, iets wat nog maar heel weinig is beschreven.

Discussie

Vervroegde BMR-vaccinatie voor 9 maanden

Onze resultaten betekenen dat kinderen die vroeg worden gevaccineerd, op lange termijn mogelijk minder goed beschermd zijn tegen mazelen. We hebben echter alleen gekeken naar de antistofrespons, terwijl de cellulaire immuunrespons ook een bijdrage levert aan bescherming.In een epidemiologische studie kreeg een klein aantal kinderen dat vervroegd gevaccineerd was toch mazelen voordat zij de reguliere BMR-1-vaccinatie kregen. Interessant genoeg waren al deze kinderen gevaccineerd vóór de leeftijd van 9 maanden. (5) Mogelijk hebben deze kinderen niet gereageerd op de eerste vaccinatie, wat aansluit op de resultaten van onze immunologische studie.Ook bleek dat een deel van de kinderen die waren gevaccineerd voordat zij 9 maanden oud waren (20%), weinig of geen antistoffen had op een leeftijd van 14 maanden. Het is bekend dat maximaal 5% van de kinderen niet reageert op eerste BMR-vaccinatie vanaf 12 maanden Dit percentage is dus veel lager. We weten niet zeker of deze kinderen oorspronkelijk wel gereageerd hebben op hun eerste vaccinatie en dat de hoeveelheid antistoffen gezakt is, of dat ze nooit gereageerd hebben. We vermoeden het laatste. Andere studies bevestigen dat een vervoegde mazelenvaccinatie minder effectief is dan vaccinatie op latere leeftijd, zelfs als een kind geen antistoffen van de moeder meer heeft op het moment van vaccineren. (8)  Dit komt mogelijk doordat het immuunsysteem op jonge leeftijd nog in ontwikkeling is en minder goed kan reageren op mazelenvaccinatie. Voor deze kinderen is de reguliere BMR-1-vaccinatie op 14 maanden dus essentieel om alsnog een immuunrespons op te bouwen.

Extra BMR-vaccinatie na vervroegde vaccinatie

De kinderen die vervroegd extra gevaccineerd werden op de leeftijd van 9-12 maanden, reageerden niet meer zo sterk op de reguliere BMR-1-vaccinatie op 14 maanden. Dit zou onder andere kunnen komen doordat de tweede vaccinatie (te) snel na de eerste vaccinatie werd gegeven. We weten nog niet in welke mate extra BMR-vaccinaties een positief effect kunnen hebben op de hoeveelheid antistoffen en hoe lang dit effect meetbaar blijft. Op dit moment is het advies om kinderen die op de leeftijd van 12-14 maanden vervroegd gevaccineerd zijn, alleen nog de reguliere tweede BMR-vaccinatie (BMR-2) op 9 jaar te geven. De kinderen uit onze studie krijgen op die leeftijd ook hun volgende BMR-vaccinatie. Meer onderzoek is nodig om vast kunnen stellen of de effectiviteit van een tweede BMR-vaccinatie verandert al naar gelang de timing van deze tweede vaccinatie. Op basis hiervan zou het BMR-vaccinatieschema in de toekomst mogelijk moeten worden aangepast.

Bescherming na vervroegde BMR-vaccinatie

Alle kinderen uit onze studie hebben na de reguliere BMR-1-vaccinatie beschermende antistoffen geproduceerd. Deze antistoffen beschermen hen vermoedelijk nog steeds tegen ziekte en complicaties, ondanks het feit dat de hoeveelheid na 3 jaar sterk gezakt is. Dit geldt ook voor mogelijke blootstelling op latere leeftijd. Eerder onderzoek heeft aangetoond dat gevaccineerde personen bij wie de hoeveelheid antistoffen is afgenomen tot onder de beschermende grens, vatbaar kunnen zijn voor een infectie, maar dat de infectie dan vaak een milder ziekteverloop heeft. (9-11) Als volledig (twee keer) gevaccineerde mensen toch mazelen krijgen, zijn zij ook minder besmettelijk voor hun omgeving in vergelijking met degenen die niet of slechts 1 keer gevaccineerd zijn. (9-11) Naast antistoffen spelen immuuncellen ook een belangrijke rol bij de bescherming tegen het mazelenvirus. We zijn begonnen om de cellulaire respons na vervroegde mazelenvaccinatie in kaart te brengen.

Auteurs

I. Brinkman, J. de Wit, N. Rots, D. van Baarle, R. van Binnendijk, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

iris.brinkman@rivm.nl

Literatuur

1. Brinkman, I.D. et al., Early measles vaccination during an outbreak in The Netherlands:  reduced short and long-term antibody responses in children vaccinated before 12 months of age. J Infect Dis, 2019. In press.
2. Waaijenborg, S., et al., Waning of maternal antibodies against measles, mumps, rubella, and varicella in communities with contrasting vaccination coverage. J Infect Dis, 2013. 208(1): p. 10-6.
3. Leuridan, E., et al., Early waning of maternal measles antibodies in era of measles elimination: longitudinal study. BMJ, 2010. 340: p. c1626.
4. Nic Lochlainn, L.M., et al., A novel measles outbreak control strategy in the Netherlands in 2013-2014 using a national electronic immunization register: A study of early MMR uptake and its determinants. Vaccine, 2017. 35(43): p. 5828-5834.
5. Woudenberg, T., et al., Effectiveness of Early Measles, Mumps, and Rubella Vaccination Among 6-14-Month-Old Infants During an Epidemic in the Netherlands: An Observational Cohort Study. J Infect Dis, 2017.
6. Chen, T.C., et al., Measles antibody: Reevaluation of Protective Titers. J Infect Dis, 1990. 162: p. 1036-1042.
7. Cohen, B.J., et al., Plaque reduction neutralization test for measles antibodies: Description of a standardised laboratory method for use in immunogenicity studies of aerosol vaccination. Vaccine, 2007. 26(1): p. 59-66.
8. Gans, H., et al., Deficiency of the Humoral Immune Response to Measles Vaccine in Infants Immunized at Age 6 Months. JAMA, 1998. 280: p. 527-532.
9. Hahne, S.J., et al., Measles Outbreak Among Previously Immunized Healthcare Workers, the Netherlands, 2014. J Infect Dis, 2016. 214(12): p. 1980-1986.
10. Rosen, J.B., et al., Outbreak of measles among persons with prior evidence of immunity, New York City, 2011. Clin Infect Dis, 2014. 58(9): p. 1205-10.
11. Sowers, S.B., et al., High Concentrations of Measles Neutralizing Antibodies and High-Avidity Measles IgG Accurately Identify Measles Reinfection Cases. Clin Vaccine Immunol, 2016. 23(8): p. 707-16.

Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, themanummer Vaccinaties, nummer 3, april 2019