Meldingsplicht voor carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae

Het doel van de bestrijding en surveillance van bijzonder resistente micro-organismen (BRMO) is om verspreiding ervan in Nederlandse zorginstellingen zoveel mogelijk te beperken, door tijdig vaststellen van infectie of dragerschap met BRMO en het instellen van (aanvullende) hygiëne en infectiepreventie maatregelen. De toenmalig minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) heeft in haar kamerbrief van 24 juni 2015 over de aanpak van antibioticaresistentie het volgende doel gesteld: (1)

'Vermijdbare schade aan en sterfte van patiënten door infecties door resistente bacteriën moet zo veel mogelijk voorkomen worden. Daartoe moet de verdere ontwikkeling en verspreiding van (multi-)resistentie zo veel mogelijk worden beheerst, zodat ook in de toekomst effectieve behandeling van infecties met antibiotica mogelijk blijft'.

Het zwaartepunt van de aanpak van antibioticaresistentie die in 2015 door de minister is uitgezet, ligt op verbetering van de beheersing van antibioticaresistentie in de gehele zorgketen. Door multidisciplinaire samenwerking binnen regionale zorgnetwerken, en intensivering van de surveillance van BRMO. (2) CPE vormen een belangrijke dreiging voor de volksgezondheid omdat de behandelmogelijkheden van infecties veroorzaakt door deze groep bijzonder resistente bacteriën, beperkt zijn. Daarom wordt in Nederland vol ingezet op de bestrijding van CPE.

In 2016 is voorgesteld de taxonomie van de Enterobacteriaceae te wijzigen. Enterobacteriaceae vormen een familie binnen de orde Enterobacterales. (3) Sommige bacteriespecies die eerder onder de Enterobacteriaceae gerekend werden, zijn nu opgenomen in andere families binnen de orde Enterobacterales. Bekende genera zoals Klebsiella en Escherichia vallen nog steeds binnen de Enterobacteriaceae, maar bijvoorbeeld Serratia en Proteus vallen nu in 2 andere families binnen de orde Enterobacterales.  Omdat bij de invoering van de meldingsplicht nog de naam Enterobacteriaceae is gebruikt, gebruiken we in dit artikel ook deze naam, maar hiermee wordt Enterobacterales bedoeld, conform de nieuwe taxonomie.

Carbapenemresistentie

Het laatste decennium werd wereldwijd een sterke opkomst van carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae gezien. (4) Carbapenemases zijn enzymen die bijna alle bèta-lactam-antibiotica kunnen afbreken (penicillines, cefalosporines en carbapenems). De meest voorkomende carbapenemases zijn KPC, NDM, OXA-48, VIM en IMP. Carbapenemases kunnen met name worden geproduceerd door Gram-negatieve bacteriën zoals Klebsiella spp., E. coli, Enterobacter spp, Pseudomonas spp, en Acinetobacter spp. Bij Pseudomonas en Acinetobacter liggen de carbapenemasecoderende genen meestal op een chromosoom, bij de Enterobacteriaceae (waaronder Klebsiella en E. coli) liggen deze genen meestal op een plasmide. Als carbapenamasecoderende genen op het plasmide ligt, is horizontale overdracht binnen en tussen bacteriespecies mogelijk. Omdat in dit geval zowel de bacteriestam als het plasmide zich kan verspreiden, is het epidemisch potentieel van carbapenemresistentie vergroot. Bij overdracht van een plasmide naar een klinisch of epidemiologisch succesvolle stam kan ook de pathogeniciteit en verspreidingskans van CPE veranderen. (5) Daarnaast liggen op deze plasmiden vaak andere resistentiegenen, waardoor er ook resistentie kan zijn tegen andere antibioticaklassen. Hierdoor zijn de behandelingsmogelijkheden van met CPE geïnfecteerde patiënten soms zeer beperkt. Daarnaast kunnen de huidig beschikbare alternatieve middelen ernstige bijwerkingen geven, en is er ook al resistentie tegen deze alternatieven beschreven.

Klinisch probleem in Nederland is beperkt

In Nederland is het aantal CPE dat wordt gezien beperkt, maar neemt geleidelijk toe. Deze prevalentie laat een licht stijgende trend zien over de afgelopen 5 jaar (van 0,02% in 2014 tot 0,05% in 2018 in E. coli en van 0,25% tot 0,52% in K. pneumoniae). (6) Via Type-Ned worden gekweekte isolaten, verdacht van carbapenemaseproductie, ingestuurd naar het RIVM in het kader van de nationale CPE-surveillance en getypeerd. In de Type-Ned-database worden algemene gegevens over het isolaat verzameld: afnamedatum, inzendend medisch microbiologisch laboratorium (MML), materiaal waaruit gekweekt werd, type inzender. Daarnaast ook beperkte  persoonsgegevens van de persoon waarbij de CPE gevonden werd: geslacht, leeftijd, cijfers van de postcode. Het RIVM rapporteert de resultaten van de typering van de isolaten in Type-Ned. Verder werden ook  epidemiologische gegevens verzameld: de reden voor de kweek, locatie van de kweekafname (bijvoorbeeld ziekenhuis, intensive care, verpleeghuis/verzorgingshuis), woonsituatie  van de persoon, was er sprake van kolonisatie/infectie en risicofactoren voor CPE-kolonisatie/infectie (zoals een recente ziekenhuisopname in het buitenland). Per 1 juli 2019 is de verzameling van de epidemiologische gegevens in Type-Ned komen te vervallen vanwege de invoering van de meldingsplicht voor CPE en sindsdien worden deze gegevens over de patiënt door GGD-en verzameld via de meldingsplicht en ingevoerd in OSIRIS. In 2017 werden in het kader van deze nationale CPE-surveillance de isolaten van 201 personen naar het RIVM ingestuurd door 49 MML’s, in 2018 voor 266 personen door 52 MML’s.  Trends over de tijd zijn lastig te duiden vanwege (lokale) veranderingen in testbeleid en niet volledige inzending van isolaten. Door de meldplicht lijkt het erop dat de inzending naar Type-Ned redelijk compleet is, van nagenoeg alle gemelde personen is (tenminste) een isolaat ingestuurd. Het omgekeerde is echter ook het geval, dat er isolaten ingestuurd worden waarvan geen melding beschikbaar is. De meldingsplicht verloopt dus nog niet optimaal.

OXA-48 en NDM waren de meest prevalente carbapenemases. In 2018 was 71% van de CPE-isolaten van de landelijke surveillance afkomstig van personen bij wie gerichte screening op CPE was uitgevoerd vanwege een verdenking of verhoogd risico op dragerschap. Bij de rest betrof dit een diagnostische kweek. Verblijf in een buitenlands ziekenhuis werd als belangrijkste risicofactor geïdentificeerd (58%), terwijl bij 31% geen risicofactor bekend was.Ondanks het feit dat CPE slechts in een beperkt aantal Zuid-Europese landen een belangrijk klinisch probleem is, neemt het aantal uitbraken in Europa de laatste jaren toe en vindt er in meerdere landen interregionale verspreiding plaats. (7)De prevalentie van CPE-dragerschap onder de algemene bevolking in Nederland is nog laag. Daarom wordt in ziekenhuizen op dit moment alleen bij personen met klassieke risicofactoren gescreend voor CPE-dragerschap, zoals recente opname in een buitenlands ziekenhuis. Als verspreiding van CPE buiten gezondheidszorginstellingen op grotere schaal voorkomt, zal dat uiteindelijk leiden tot een hogere prevalentie van CPE-dragerschap in de bevolking. Hiermee zal ook het risico op introductie van CPE in ziekenhuizen via personen zonder klassieke risicofactoren toenemen.

Uitbraken in Nederlandse zorginstellingen

In Nederland worden sinds de grote uitbraak van OXA-48 K. pneumoniae in het Maasstad Ziekenhuis in 2011 vaker uitbraken van CPE gezien; in 2013 tot en met 2018 werden per jaar 1-4 uitbraken aan het Signaleringsoverleg Ziekenhuisinfecties / Antimicrobiële Resistentie (SO-ZI/AMR) gemeld. De meeste uitbraken deden zich voor in ziekenhuizen. Ze werden snel onder controle gebracht, waardoor verspreiding beperkt bleef tot binnen de instelling. Enkele recente uitbraken laten echter zien dat verspreiding tussen instellingen en interregionale verspreiding in Nederland ook voorkomt.

In 2013 was een uitbraak van CPE op een revalidatieafdeling van een verpleeghuis. De besmettingsbron was een patiënt die na repatriëring uit Griekenland door een Nederlands ziekenhuis was overgenomen voor revalidatie. Ondanks dat bij overname CPE-dragerschap van de indexpatiënt bekend was, werden 4 patiënten op de revalidatieafdeling besmet. (8) Deze uitbraak werd bij toeval ontdekt toen 1 van deze 4 patiënten tijdens een korte opname in het ziekenhuis op BRMO werd gescreend.

In 2017 werd op basis van genotypering van CPE-isolaten die in het kader van de nationale CPE-surveillance waren ingestuurd, een klonale verspreiding van een identieke NDM-1 positieve K. pneumoniae naar meerdere regio’s geconstateerd. Het was waarschijnlijk begonnen met een ziekenhuisuitbraak waarbij 26 besmettingen werden geconstateerd. Geen van de patiënten had een positieve reisanamnese en, behoudens 2 patiënten die samen op een ziekenhuiskamer hadden gelegen, kon er geen gemeenschappelijke bron of epidemiologische link worden aangetoond. Deze casus liet zien dat CPE zich in Nederland onopgemerkt kunnen verspreiden, waarschijnlijk via asymptomatische dragers. (9) Daarnaast benadrukt deze casus het belang van landelijke typering van CPE om verspreidingspatronen en clustering te kunnen volgen. 

Een meldingsplicht voor CPE

Om de bestrijding van CPE in de gehele zorgketen te borgen heeft de minister van VWS besloten om CPE meldingsplichtig te maken in categorie C van de Wet publieke gezondheid.  De GGD heeft daarbij een coördinerende rol bij de bron- en contactopsporing en bestrijding van CPE, als er sprake is van verspreiding  buiten of tussen zorginstellingen. De meldingsplicht is gepubliceerd in het Staatsblad van het Koninkrijk der Nederlanden van 20 mei 2019 en is per 1 juli 2019 ingegaan.

CPE is de eerste BRMO waar voor zowel dragerschap als infectie een meldingsplicht is ingesteld. Het instellen van een meldingsplicht voor een ziekteverwekker die slechts in een minderheid van de gevallen negatieve consequenties heeft voor de gezondheid van de drager is nieuw, maar in lijn met de doelen van de meldingsplicht. Omdat asymptomatisch dragerschap een essentiële schakel in de verspreiding van CPE is en er maatregelen bestaan om verdere verspreiding te voorkomen, is gekozen om behalve infectie ook dragerschap van CPE meldingsplichtig te maken. (10) Hierin is een parallel te trekken met andere meldingsplichtige infectieziekten waarbij de publieke gezondheidsmaatregelen, primair gericht op het voorkomen van verspreiding naar kwetsbare groepen, op de voorgrond staat.

Een belangrijke overweging bij het invoeren van de meldingsplicht voor alle personen, ongeacht de omgeving waarin de persoon zich bevindt, is de recent ingezette verschuiving van zorg van intramuraal naar extramuraal. Hierbij worden ziekenhuisopnamen steeds korter en blijven (oudere) mensen steeds langer thuis wonen. Hierdoor wordt meer (technischere) zorg gegeven in de thuissituatie of geconcentreerd in bijvoorbeeld woon-zorgcomplexen (voormalige verzorgingshuizen). Vaak zijn bij deze vorm van zorg verschillende hulpverleners betrokken en staat de medisch specialist wat meer op afstand. Hierdoor is een goede coördinatie van de preventieve maatregelen noodzakelijk, in het bijzonder als in een dergelijke situatie iemand een CPE bij zich draagt. De uitbraak van CPE in een verzorgingshuis in 2017, waar partijen zochten naar hoe de multidisciplinaire benadering vorm te geven, laat zien dat een regierol voor de GGD wenselijk is. (11)

Doel meldingsplicht CPE

Door de bestaande surveillance hebben we een beeld van het vóórkomen van CPE in Nederland. Clusters in zorginstellingen worden gemeld bij het SO-ZI/AMR. Echter, dit geldt niet voor het melden en inzenden van gegevens over (individuele) casuïstiek en CPE-stammen die een aanwijzing kunnen zijn voor lokale, regionale of landelijke verspreiding van CPE. Deze informatie is noodzakelijk om een eventuele gemeenschappelijke bron of transmissieroute te vinden en te beoordelen of maatregelen zijn genomen of mogelijk nieuwe maatregelen wenselijk zijn om verdere verspreiding te voorkomen.

Om te voorkomen dat CPE zich in zorginstellingen verspreiden is het van belang om in alle gevallen strikte hygiënemaatregelen toe te passen, contactonderzoek uit te voeren om na te gaan of er sprake is van verspreiding en om de mogelijke bron te achterhalen. Ziekenhuizen en verpleeghuizen zijn hier over het algemeen goed op toegerust. Echter, omdat verspreiding verder kan gaan dan een enkele zorginstelling, bijvoorbeeld bij overplaatsing van een CPE-drager naar een andere instelling of woon-zorgcomplex, is het ook belangrijk dat er tussen de zorgverleners een goede overdracht is van informatie over het dragerschap  zodat in de gehele zorgketen adequate maatregelen genomen kunnen worden.

Een meldingsplicht in categorie C verplicht de melder tot het delen van persoonsgegevens met de GGD, zodat de GGD contact op kan nemen met de behandelaar en/of de CPE-positieve persoon. Dit biedt de GGD de mogelijkheid om te inventariseren welke maatregelen genomen zijn om verspreiding te voorkomen. De GGD kan hierbij in situaties buiten ziekenhuizen en (traditionele) zorginstellingen een coördinerende rol vervullen. Omdat CPE niet veel voorkomt in de openbare bevolking in Nederland hebben veel zorgverleners buiten het ziekenhuis nog weinig of geen ervaring met CPE. De GGD kan in deze situaties informatie en voorlichting geven aan zowel de patiënt/drager, als aan de zorgverlener of zorgverlenende instelling. De GGD zal een en ander vanzelfsprekend doen in overleg met betrokken professionals uit de verschillende domeinen en rekeninghouden met de verantwoordelijkheid van zorginstellingen.

Uitvoering en verantwoordelijkheden

Bij een onverwachte detectie van CPE zullen maatregelen genomen worden om verspreiding te voorkomen. Afhankelijk van de situatie (ziekenhuis, instelling, thuissituatie) is contactonderzoek van medepatiënten of bewoners gewenst om aan te tonen of verspreiding heeft plaatsgevonden. Ook is het van belang na te gaan hoe de persoon besmet is geraakt met de CPE; dat gebeurt door de medische voorgeschiedenis, reishistorie en eventuele andere risicofactoren voor besmetting, zoals invasieve diagnostiek of ingrepen, volledig in kaart te brengen. Zorginstellingen hebben een eigen verantwoordelijkheid en toenemend ervaring in de CPE-bestrijding, maar in de openbare gezondheidszorg, zoals kleine woonvoorzieningen voor ouderen, de thuiszorg en de huisartsenzorg is er nog ruimte voor verbetering. Daar is kennis over CPE en de bestrijding soms nog onvoldoende aanwezig of geborgd en kan de GGD een coördinerende rol vervullen.

De uitvoering en verantwoordelijkheid van bronopsporing en contactonderzoek zijn afhankelijk van de volgende omstandigheden:

In een ziekenhuis of verpleeghuis waar een specialist (ouderengeneeskunde) de hoofdbehandelaar is

• De instelling heeft de regie en is verantwoordelijk voor het bron- en contactonderzoek;
• De GGD kan op verzoek adviseren en/of zitting nemen in een uitbraakmanagementteam. Dit kan o.a. van belang zijn als patiënten met zorgbehoefte worden ontslagen naar huis en/of overgeplaatst naar een andere zorginstelling.

In zorginstellingen waar de huisarts van de cliënt de hoofdbehandelaar is

• De instelling is zelf verantwoordelijk voor bron- en contactonderzoek;
• De GGD neemt zitting in een lokaal uitbraakmanagementteam. In overleg met de instelling kan de GGD een regie en/of coördinerende rol vervullen.

Buiten zorginstellingen

• Contactonderzoek kan geïndiceerd zijn in situaties waarbij een CPE-positieve patiënt/cliënt zorg ontvangt via thuiszorg of in een kleinschalige woonvorm/zorgvorm (die buiten de WIP-richtlijn valt) en/of een dagopvang bezoekt waar ook andere kwetsbare mensen verblijven;
• De GGD is samen met de zorg verlenende partij verantwoordelijk voor eventueel uit te voeren bron- en contactonderzoek. De GGD heeft de regie;
• GGD formeert een lokaal uitbraakmanagementteam in geval van een uitbraak;
• Indien een CPE-positieve patiënt/cliënt in het jaar voorafgaand aan de melding opgenomen is geweest in een Nederlandse zorginstelling, informeert de GGD na akkoord van de patiënt de afdeling infectiepreventie van de betreffende zorginstelling.

In de richtlijn BRMO, in het bijzonder CPE, van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI) wordt duidelijk beschreven wat er van de GGD wordt verwacht en welke maatregelen geadviseerd kunnen worden.

Al langer bestaat nationale surveillance van CPE, waarbij van carbapenemase-activiteit verdachte isolaten via Type-Ned CPE naar het RIVM gestuurd worden en daar gekarakteriseerd. Het RIVM confirmeert het species, de MIC voor meropenem en bepaalt of de isolaten het enzym carbapenemase vormen en welk gen hiervoor verantwoordelijk is. Alle carbapenemaseproducerende isolaten worden vervolgens geanalyseerd met whole genome sequencing om de aanwezige resistentiegenen te identificeren en om de genetische verwantschap tussen de isolaten te kunnen vaststellen. Genetisch sterk verwante isolaten worden geclassificeerd als behorende tot een genetisch cluster. Isolaten in een genetisch cluster behoren mogelijk tot dezelfde stam en daarmee is er een indicatie voor mogelijke transmissie. Het RIVM rapporteert de resultaten van de karakterisering via Type-Ned terug naar het inzendende laboratorium. Bij aanwijzingen voor multi-institutionele verheffingen in TypeNed zullen alle betrokken laboratoria en GGD’en op de hoogte worden gesteld. In TypeNed wordt dit aangegeven door het nummer dat de verschillende clusters krijgen te vermelden. Bij aanwijzingen voor grote clusters zullen ook meer partijen geïnformeerd worden, zoals SO-ZI/AMR. Om de gemelde gevallen aan de typeerresultaten te kunnen koppelen, is het van belang dat het Type-Ned-nummer door het MML wordt doorgegeven aan de GGD. (12)  

Conclusie

Een meldingsplicht maakt het mogelijk dat GGD’en een actieve, wettelijk geregelde rol in de bestrijding van CPE hebben. Meldingsplicht borgt het systematisch en gestructureerd verzamelen van gegevens om een zo volledig mogelijk beeld over het voorkomen te krijgen. Een meldingsplicht ondersteunt brononderzoek en maatregelen rondom een casus in de hele zorgketen, met name buiten ziekenhuizen en verpleeghuizen.

Auteurs

P. Bijkerk (1), S.G. Feenstra (1), D.W. Notermans (1), L.M. Schouls (1), C.C.H. Wielders (1), T. Leenstra (2)

1. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven
2. GGD Amsterdam

Correspondentie

Paul.Bijkerk@rivm.nl

Literatuur

1. www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2015/06/24/kamerbrief-over-aanpak-antibioticaresistentie
2. www.rijksoverheid.nl/documenten/kamerstukken/2016/07/07/kamerbrief-over-voortgang-aanpak-antibioticaresistentie
3. Adeolu, M., Alnajar, S., Naushad, S. and Gupta, R. S. 2016. Genome-based phylogeny and taxonomy of the 'Enterobacteriales': proposal for Enterobacterales ord. nov. divided into the families Enterobacteriaceae, Erwiniaceae fam. nov., Pectobacteriaceae fam. nov., Yersiniaceae fam. nov., Hafniaceae fam. nov., Morganellaceae fam. nov., and Budviciaceae fam. nov. Int. J. Syst. Evol. Microbiol., 66, 5575-5599.
4. Tängdén T, Giske CG. Global dissemination of extensively drug-resistant carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: clinical perspectives on detection, treatment and infection control. J Intern Med. 2015 May;277(5):501-12. doi: 10.1111/joim.12342. Epub 2015 Jan 27. Review. PubMed PMID: 25556628.
5. Woodford N, Turton JF, Livermore DM. Multiresistant Gram-negative bacteria: the role of high-risk clones in the dissemination of antibiotic resistance. FEMS Microbiol Rev. 2011 Sep;35(5):736-55. doi: 10.1111/j.1574-6976.2011.00268.x. Epub 2011 Mar 1. Review. PubMed PMID: 21303394.
6. www.rivm.nl/documenten/nethmap-2019
7. www.ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/EARS-Net-report-2017-update-jan-2019.pdf
8. Weterings V, Zhou K, Rossen JW, van Stenis D, Thewessen E, Kluytmans J, Veenemans J. An outbreak of colistin-resistant Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae in the Netherlands (July to December 2013), with inter-institutional spread. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015 Aug;34(8):1647-55.
9. Leenstra T, Bosch T, Vlek AL, Bonten MJM, van der Lubben IM, de Greeff SC. Carbapenemase-producerende enterobacteriën in Nederland – onopgemerkte verspreiding naar verschillende regio’s. Ned Tijdschr Geneeskd. 2017;161:D1585.
10. zoek.officielebekendmakingen.nl/stb-2019-184.html
11. Bosch T, Lutgens SPM, Hermans MHA, Wever PC, Schneeberger PM, Renders NHM, Leenders ACAP, Kluytmans JAJW, Schoffelen A, Notermans D, Witteveen S, Bathoorn E, Schouls LM. 2017. Outbreak of NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae in a Dutch hospital, with interspecies transfer of the resistance plasmid and unexpected occurrence in unrelated health care centers. J Clin Microbiol 55:2380–2390. doi.org/10.1128/JCM.00535-17
12. van der Zwaluw K, Witteveen S, Wielders L, van Santen M, Landman F, de Haan A, Schouls LM, Bosch T; Dutch CPE surveillance Study Group. Molecular characteristics of carbapenemase-producing Enterobacterales in the Netherlands; results of the 2014-2018 national laboratory surveillance. Clin Microbiol Infect. 2020. pii: S1198-743X(20)30052-5.

Infectieziekten Bulletin, jaargang 31, nummer 1, september 2020