We onderscheiden in dit artikel 2 vormen van blootstelling via slijmvliezen:1. Aërogene blootstelling;2. Blootstelling door contact met speeksel van een dier op een slijmvlies (direct of indirect), zonder dat er een verwonding is.
Overdracht van rabiësvirus via de lucht is zeer zeldzaam. Voor zover bekend zijn er in totaal 4 infecties gepubliceerd die langs deze route tot stand zijn gekomen. Bij de eerste twee personen ging het om een bezoek aan een grot. (2) Twee mannen die de Frio Cave bezochten, waar vleermuizen met rabiës waren geïdentificeerd, stierven respectievelijk in 1956 en 1958 aan rabiës (bevestigd door laboratoriumonderzoek). Beide mannen waren betrouwbare waarnemers en beiden ontkenden dat ze gebeten waren door vleermuizen of andere zoogdieren. Dit suggereerde de mogelijkheid van een of andere vorm van non-bite overdracht van rabiës, althans onder de atmosferische omstandigheden in de Frio Cave. Tijdens een experiment waarbij carnivoren in een vleermuisbestendige kooi in de Frio Cave werden geplaatst, kon bij enkele dieren rabiës vastgesteld worden. (2) Ook werd enkele jaren later rabiësvirus uit de lucht in Frio Cave geïsoleerd. (3)De beide andere personen werden geïnfecteerd binnen een laboratorium:
Kortom: aërogene transmissie van rabiësvirus op de mens is mogelijk maar is in de praktijk buitengewoon zeldzaam. De pathofysiologie van deze infecties is niet bekend maar berust vermoedelijk op passage van een slijmvlies in aanwezigheid van hoge concentraties virus. Alle 4 de infecties betroffen het klassieke rabiësvirus (genotype 1).
Dit onderwerp benaderen we langs verschillende wegen:
Wij hebben 6 internationale richtlijnen over rabiës geraadpleegd uit de periode 2013-2018 (tabel 1).
Tabel 1. Risicoclassificatie rabiës en onderbouwing van het PEP-advies bij slijmvliescontact
Land | Jaar | Risico(1) | Aantal referenties(2) | Bron van de richtlijn |
---|---|---|---|---|
Brazilië | 2016 | type III | geen | 6 |
India | 2015 | type III | geen | 7 |
België | 2017 | type III | geen | 8 |
Frankrijk | 2013 | type III | 2(3) | 9 |
Engeland | 2018 | type III | geen | 10 |
Zweden | 2014 | type III | geen | 11 |
Alle 6 richtlijnen volgen op het punt van blootstelling aan slijmvliezen exact de adviezen van de WHO. Bij vijf van de 6 richtlijnen zijn geen literatuurverwijzingen opgenomen bij de adviezen over wat te doen bij blootstelling via slijmvliezen. De Franse richtlijn vermeldt wél 2 referenties, maar geen van beiden verwijzen naar primaire literatuur.
De WHO heeft in de loop van de tijd vele malen haar standpunt over postexpositieprofylaxe bij mogelijke blootstelling aan rabiës gepubliceerd, steeds in de reeks “Technical Report Series”. Het laatste rapport verscheen in het voorjaar van 2018. (12) Het standpunt over de handelswijze bij blootstelling via slijmvliezen is via alle tussenliggende exemplaren bijna onveranderd terug te voeren op de allereerste versie, gepubliceerd in 1950. (13) Dit standpunt van de WHO is gebaseerd op een expertmeeting die in april van dat jaar in Genève werd georganiseerd. Het document bevat geen literatuurverwijzingen, evenmin als de 4 opvolgers uit de periode 1954-1966. De 3 publicaties daarna (1973-1992) bevatten slechts een algemeen lijstje met referenties, niet gekoppeld aan specifieke uitspraken in het rapport. Hilary Koprovski was rapporteur van dit eerste standpunt van de WHO en hij maakte daarover een jaar later enkele relativerende opmerkingen “To compose a guide for rabies prophylaxis is a difficult and unsatisfying task because inevitably the result will not be universally acceptable. The Report of the First Session of the WHO Expert Committee on Rabies includes the opinion of the members on indications for vaccine treatment. […] This is intended solely as a guide for public health authorities and should not be treated as a Delphian revelation, to be followed blindly in every single instance.”(14)Kijkend naar het meest recente standpunt van de WHO, dan blijkt dat men over slijmvliescontact niet volstrekt eenduidig en pragmatisch adviseert:
Het beschikbare bewijs kan worden verdeeld in 2 subgroepen met een verschillende impact. Indirect bewijs, betreft informatie over dieren of eventueel het aantonen van rabiësvirus op menselijke slijmvliezen. Dit type bewijs zegt niet regelrecht iets over het risico voor de mens om daadwerkelijk rabiës op te lopen. Bij direct bewijs gaat het om bewijs dat mensen een infectie met rabiësvirus kunnen krijgen door blootstelling via slijmvliezen en ideaal is er dan ook nog iets te zeggen over de grootte van het risico. Hier kan men slechts varen op data die door de ‘natuur’ worden gegenereerd; experimenteren (met mensen) is hier uiteraard niet mogelijk.
Afshar schreef in 1979 een (niet-systematische) review over de toen bekende vormen van non-bite transmissie van rabiës. Hij beschrijft daarin ook enkele experimentele studies met dieren waarin via blootstelling van slijmvliezen rabiës met wisselend succes op andere dieren bleek te kunnen worden overgebracht ( tabel 2). (15)
Tabel 2. Studies naar besmetting van dier naar dier via slijmvliezen
Eerste auteur | Jaar | Geïnfecteerde diersoort | Transmissieroute |
---|---|---|---|
Remlinger | 1908 | rat, muis | Fixed virus oraal |
Schneider | 1933 | lam | Via moedermelk |
Schneider | 1957 | babyhamster | Via moedermelk na experimentele infectie van de moederhamster |
Soave | 1966 | muis | Voeding met hersenweefsel van rabide dier |
Fischman | 1968 | rat, hamster, cavia, konijn | Virus via maagsonde |
In 1982 werden kudu`s (antilopen) experimenteel geïnfecteerd met rabiësvirus door aanbrengen van het speeksel op het wang- en het neusslijmvlies. (16) Ook in een studie uit 1990 bleken diverse soorten knaagdieren via slijmvliezen door het rabiësvirus geïnfecteerd te kunnen worden. (17)
De vraag is hier: is er casuïstiek bekend over mensen die na een contact met speeksel van een dier op een slijmvlies zonder bijt/krabincident rabiës hebben opgelopen? Om deze vraag te beantwoorden hebben we literatuuronderzoek uitgevoerd.
Tabel 3. Literatuuronderzoek
Search | Query | Items found |
---|---|---|
#1 | Search (rabies[MeSH Terms] OR “Rabies virus”[MeSH] OR rabies[Title/Abstract] OR “rabies virus”[Title/Abstract]) | 14.289 |
#2 | Search (“Humans”[MeSH] OR human*[Title/Abstract]) | 17.766.428 |
#3 | Search (“Case Reports”[Publication Type] OR case*) | 4.414.914 |
#4 | Search (mucosa*[Title/Abstract] OR “non-bite”[Title/Abstract] OR “non-bite” OR lick*) | 222.957 |
#5 | Search (#1 AND #2 AND #3 AND #4) | Totaal n=18 |
Alle 18 artikelen zijn op full tekst gezocht en beoordeeld. De resultaten hiervan waren als volgt: Vijftien artikelen bevatten geen voor het onderwerp relevante informatie. Eén artikel vermeldt een casus van rabiës die mogelijk was terug te voeren op slijmvliescontact, maar er werd geen verdere informatie gegeven over deze casus. (18) Ook de auteur van een ander artikel19 noemt een dergelijke casus. De Ethiopische patiënt had een bij rabiës passend beeld, maar bevestiging van de ziekte in het laboratorium ontbrak. Ook hier is de informatie over de casus uiterst beperkt. In een derde publicatie wordt verwezen naar een publicatie van 104 (!) jaar oud, waarin men voor blootstelling via slijmvliezen een risico van 0,1% vermeldt. (20) Echter zonder nadere toelichting over hoe dit risico werd bepaald.
Er zijn diverse studies gepubliceerd gerelateerd aan handel, bereiding en consumptie van hondenvlees in landen met urbane rabiës (bijvoorbeeld Vietnam, Nigeria). In geen van de artikelen wordt bewijs aangedragen dat mensen rabiës hebben opgelopen door de consumptie van hondenvlees. Dit gegeven is in lijn met de adviezen van de WHO: nuttigen van hondenvlees dat mogelijk besmet kan zijn met rabiësvirus wordt afgeraden, maar als men dit toch heeft gedaan acht de WHO geen postexpositieprofylaxe noodzakelijk.
Een denkmodel kan soms helpen om zicht te krijgen op de globale omvang van een risico. In 2015 reisden mondiaal ongeveer 500.000.000 reizigers naar landen met een laag- of middeninkomen. (21) Over een periode van 20 jaar gaat het dan om circa 10.000.000.000 reizigers. Aangenomen dat 1 op iedere 10.000 reizigers slijmvliescontact heeft met het speeksel van een hond of kat (vermoedelijk een lage schatting), dan waren er in die 20 jaar ongeveer 1.000.000 reizigers met een dergelijk contact zonder enige beschreven rabiëscasus. Ook als hier sprake zou zijn van overschatting kan toch worden geconcludeerd dat het contrast tussen mogelijke blootstelling en gepubliceerde casuïstiek wel heel erg groot is.
Als we alles op een rij zetten dan is er voldoende bewijs dat enkele specifieke diersoorten (knaagdieren, kudu’s) door experimentele besmetting van slijmvliezen rabiës kunnen krijgen. Resultaten verkregen bij dieren zijn echter niet één op één van toepassing op de mens. Bovendien is het de vraag wat experimentele besmetting zegt over blootstelling in de praktijk.Literatuuronderzoek heeft duidelijk gemaakt dat er uitsluitend langs aërogene weg verkregen infecties met rabiësvirus via contact met slijmvliezen zijn beschreven. Goed onderbouwde rabiëscasuïstiek als gevolg van contaminatie van bijvoorbeeld oog- of mondslijmvlies met dierlijk speeksel hebben wij niet kunnen vinden, terwijl blootstelling langs deze weg toch buitengewoon frequent moet vóórkomen en in het verleden moet zijn voorgekomen. De advisering door de WHO op dit punt lijkt terug te gaan op de uitkomsten van een expertcommissie uit 1950 die (toen) niet met wetenschappelijk onderzoek zijn onderbouwd.Het lijkt hier dus vooral te gaan om een theoretisch risico. Toediening van RIG op de plaats van blootstelling is in de praktijk niet goed mogelijk en toediening op een andere plaats in het lichaam wordt volgens de WHO niet effectief geacht. Onze conclusie is dan ook dat het advies van de adviescommissie juist is: bij slijmvliescontact met een (onbekend) dier hoeft geen RIG toegediend te worden – het is dan een maatregel die geen bescherming geeft, maar wel bijwerkingen kan veroorzaken. Om met Koprovski te spreken: dit is een richtlijn en niet het Orakel van Delphi. Nadenken over specifieke situaties blijft een vereiste!
R. van Kessel (1), I. Schreuder (2), H. van den Kerkhof (2)
Infectieziekten Bulletin, jaargang 30, themanummer Vaccinaties, nummer 3, april 2019