Tuberculose staat wereldwijd nog altijd in de top 10 van doodsoorzaken en is de grootste infectieuze veroorzaker van sterfte. De ziekte wordt veroorzaakt door de bacterie Mycobacterium tuberculosis, die zich verspreidt via de lucht, bijvoorbeeld door hoesten van patiënten met ‘open’ longtuberculose. De ziekte kan zich ook in andere organen dan de longen manifesteren (extrapulmonale tuberculose). Ongeveer een kwart van de wereldbevolking is besmet met M. tuberculosis zonder daar klachten van te ondervinden. Echter, deze latente tuberculose-infectie kan op ieder moment in het leven alsnog leiden tot ziekte. Dit risico is het grootst in de eerste 2 jaar na besmetting en bij verminderde afweer (bijvoorbeeld door co-infectie met het humaan immunodeficiëntie virus (hiv), of gebruik van immunosuppressiva). Ongeveer 10% van de mensen met een latente tuberculose-infectie krijgt uiteindelijk tuberculose.
Voor de diagnostiek van tuberculose worden microscopie, (sputum-) kweek en beeldvorming (thoraxfoto) gebruikt. Voor het opsporen van een latente tuberculose-infectie worden de tuberculinehuidtest (Mantoux test) en Interferon Gamma Release Assay’s (IGRA) ingezet. (1,2) De tuberculine huidtest is zeer sensitief, maar de specificiteit is minder goed dan die van de IGRA. Om deze reden, en omdat de tuberculine huidtest geen onderscheid maakt tussen een latente tuberculose-infectie en status na BCG (Bacillus Calmette-Guérin)-vaccinatie, wordt bij een positieve tuberculine huidtest ter bevestiging een IGRA ingezet, gevolgd door een thoraxfoto om ziekte uit te sluiten. Hoewel de beide testen samen een hoge sensitiviteit hebben (79-90%), is de voorspellende waarde voor het daadwerkelijk ontwikkelen van ziekte bij een positieve uitslag beperkt. (2-4)
De behandeling van tuberculose bestaat uit een combinatie van antibiotica die tenminste 6 maanden gegeven moeten worden. Ook een latente tuberculose-infectie kan met 1 of 2 van deze antibiotica behandeld worden voor de duur van tenminste 3 maanden. Een afgeronde behandeling van een latente tuberculose-infectie geeft een substantiële verlaging van het risico op ziekte (60-90%). (2,3) Deze preventieve behandeling vraagt om goede uitleg aan en begeleiding van patiënten: zij hebben immers geen klachten en ondergaan een langdurige behandeling met risico op bijwerkingen. Voor een succesvolle ‘cascade van zorg’, die loopt van het screenen op latente tuberculose-infectie tot het afronden van de behandeling ervan, spelen counseling en follow-up van patiënten dan ook een belangrijke rol. (5-7)
In Nederland is de incidentie van tuberculose de laatste 20 jaar sterk afgenomen: van 9,1 patiënten per 100.000 mensen in 2000 naar 4,4 per 100.000 in 2019 (figuur 1). Nederland behoort hiermee tot de landen met een lage incidentie voor tuberculose (<10 per 100.000). Tuberculose komt in Nederland nog vooral voor onder mensen met een migratieachtergrond; in 2019 waren 567 (75%) van de 759 tuberculosepatiënten niet in Nederland geboren.(8) De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft in mei 2014 een aantal doelstellingen geformuleerd in de End TB Strategy om toe te werken naar een wereldwijde tuberculose-incidentie van <10 per 100.000 in 2035. Daarvoor moet de tuberculose-incidentie wereldwijd met 90% afnemen. (9) De WHO heeft ook een kader opgesteld voor de bestrijding van tuberculose in landen die al een lage incidentie hebben: in deze landen is het beoogde doel een incidentie van <1 per 100.000 in 2035 . (10) Nederland heeft zich aan dit doel gecommitteerd en heeft tussentijdse doelen vastgesteld in het Nationaal Plan Tuberculosebestrijding 2016-2020 (NPT). Eén van die doelen was om de tuberculose-incidentie in 5 jaar tijd met 25% te reduceren: van 5,1 per 100.000 mensen in 2015 naar 3,8 per 100.000 in 2020. Een belangrijke interventie om dit doel te bereiken was het screenen van asielzoekers en immigranten uit landen met een hoge incidentie (>200 per 100.000) op latente tuberculose-infectie. Deze screening wordt echter tot op heden nog maar zeer beperkt uitgevoerd. (11) Met een tuberculose-incidentie van 4,4 per 100.000 in 2019 (dat wil zeggen, een afname van 14% sinds 2015) is het de vraag of de beoogde reductie in 2020 wordt gehaald.
Figuur 1. Incidentie van tuberculose in Nederland, 2000-2019. De onderbroken lijn geeft de doelstelling uit het Nationaal Plan Tuberculosebestrijding 2016-2020 weer: een reductie van 25% in de incidentie.
Op dit moment worden asielzoekers die geboren zijn in een land met een tuberculose-incidentie van >50 patiënten per 100.000 mensen, en immigranten ≥18 jaar uit een land met een tuberculose-incidentie van >100 per 100.000, bij aankomst verplicht gescreend op tuberculose met een thoraxfoto. Mensen ≥12 jaar uit een land met een tuberculose-incidentie van >200 per 100.000 (of met een prevalentie van >200 per 100.000 bij binnenkomstscreening) krijgen vervolgens gedurende de eerste 2 jaren na aankomst een halfjaarlijkse vervolgscreening met thoraxfoto aangeboden. (11) De opkomst van deze vrijwillige vervolgscreening is echter erg zeer laag: van 14% na het eerste halfjaar tot 6% na 2 jaar. (12,13) In het NPT is dan ook de doelstelling opgenomen dat de röntgenscreening van immigranten en asielzoekers stapsgewijs wordt uitgebreid met – en zo mogelijk vervangen door - screening op latente tuberculose-infecties. Hierbij wordt de prioriteit gegeven aan kinderen en aan mensen uit landen met een hoge incidentie (>200 per 100.000). (11) De Commissie Praktische Tuberculosebestrijding (CPT) beveelt sinds 2016 aan om immigranten en asielzoekers <18 jaar direct bij binnenkomst te screenen op latente tuberculose-infectie. Op dit moment is dit beleid alleen voor immigranten <18 jaar (maar niet voor asielzoekers) geïmplementeerd.
Voor een goed begrip van het verloop van de tuberculose-incidentie in Nederland beschrijven we 3 groepen patiënten afzonderlijk:
Figuur 2 toont het verloop van het aantal tuberculosepatiënten voor ieder van deze 3 groepen tussen 2000 en 2019. Om deze analyse in het licht te kunnen zien van de doelstellingen uit het NTP (dat de periode 2016-2020 omvat), wordt hieronder ook steeds specifiek de groep patiënten uitgelicht die de diagnose kreeg tussen 2016 en 2019 (de data van 2020 zijn nog niet beschikbaar).
Figuur 2. Aantal tuberculosepatiënten in Nederland in drie groepen, 2000-2019
Het aantal in Nederland geboren tuberculosepatiënten daalde van 435 in 2000 naar 182 in 2019, en ligt met een gemiddelde afname van 5,2% per jaar op koers voor wat betreft de doelstelling uit het NTP. De incidentie daalde van 1,6 patiënten per 100.000 mensen in 2015 naar 1,2 per 100.000 in 2019 in deze groep. In tabel 1 staan de belangrijkste kenmerken van deze patiënten die tussen 2016 en 2019 gediagnosticeerd werden (n=773).
Tabel 1. Kenmerken van de tuberculosepatiënten gediagnosticeerd tussen 2016 en 2019 (N=3.078)
In Nederland geboren | In buitenland geboren, > 5 jr in Nederland | In buitenland geboren, <5 jr in Nederland | |||||
n | % | n | % | n | % | ||
Totaal | 773 | 25,1 | 1094 | 35,5 | 1211 | 39,3 | |
Etniciteit | |||||||
Autochtoon | 488 | 63,1 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
2e generatie migrant | 212 | 27,4 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
1e generatie migrant | 0 | 0 | 1094 | 100 | 1211 | 100 | |
Onbekend | 73 | 9,4 | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Leeftijd | |||||||
Mediaan (interkwartiele range) | 45 | 25-65 | 48 | 35-61 | 27 | 21-34 | |
Geslacht | |||||||
Man | 477 | 61,7 | 620 | 56,7 | 740 | 61,1 | |
Pulmonale tuberculose | |||||||
Ja | 500 | 64,7 | 553 | 50,5 | 709 | 58,5 | |
Diagnostiek vanwege | |||||||
Bron- en contactonderzoek | 117 | 15,1 | 36 | 3,3 | 71 | 5,9 | |
Klachten | 597 | 77,2 | 1006 | 92,0 | 788 | 65,1 | |
Binnenkomstscreening migrant* | 0 | 0 | 0 | 0 | 209 | 17,2 | |
Vervolgscreening migrant* | 0 | 0 | 0 | 0 | 95 | 7,9 | |
Screening risicogroep anders | 6 | 0,8 | 19 | 1,7 | 18 | 1,5 | |
Overig | 53 | 6,9 | 33 | 3,0 | 30 | 2,5 | |
Risicofactor | |||||||
Dakloos | 11 | 1,4 | 42 | 3,8 | 22 | 1,8 | |
Drugverslaafd | 24 | 3,1 | 26 | 2,4 | 10 | 0,8 | |
Gedetineerd | 13 | 1,7 | 18 | 1,6 | 21 | 1,7 | |
Hiv-geïnfecteerd | 7 | 0,9 | 34 | 3,1 | 37 | 3,1 | |
Hivstatus onbekend | 282 | 36,5 | 271 | 24,8 | 228 | 18,8 | |
Diabetes mellitus | 29 | 3,8 | 131 | 12,0 | 19 | 1,6 | |
Immunosuppressiva | 44 | 7,8 | 37 | 3,4 | 6 | 0,5 |
* Immigranten en asielzoekers
Het aantal tuberculosepatiënten dat in het buitenland geboren is en langer dan 5 jaar in Nederland was op het moment van diagnose, daalde van 412 in 2000 naar 254 in 2019; een gemiddelde afname van 2,2% per jaar. De incidentie van tuberculose in deze groep daalde van 16,2 per 100.000 in 2015 naar 14,0 per 100.000 in 2019.
Het aantal tuberculosepatiënten dat in het buitenland geboren is en korter dan 5 jaar in Nederland verbleef op het moment van diagnose, daalde van 484 in 2000 naar 272 in 2019 (gemiddelde daling van 2,2% per jaar). De daling had een grillig patroon (figuur 2, grijze lijn). Dat patroon hangt sterk samen met de instroom van immigranten en in het bijzonder van asielzoekers uit landen met een hoge tuberculose-incidentie. Zo zien we na een aanvankelijke daling van het aantal tuberculosepatiënten tussen 2000 en 2007 ten gevolge van een strenger migratiebeleid, in 2009 een piek ontstaan. Dat jaar werd gekenmerkt door een grote instroom van Somalische asielzoekers. Vanaf 2015 zien we een nieuwe verheffing, die samenvalt met een sterke toename van het aantal Eritrese asielzoekers dat in die periode naar Nederland kwam. (14) Deze onverwachte toename van de instroom van Eritreeërs in 2015 en de daarop volgende toename van het aantal tuberculosepatiënten in Nederland, draagt er mede aan bij dat de beoogde, totale daling van 25% in 5 jaar waarschijnlijk niet wordt gehaald.
Figuur 3. Aantal tuberculosepatiënten geboren in Somalië, bij aankomst in Nederland (‘prevalente tuberculose’, onderbroken lijn) en per jaar na aankomst (jaar 1-5) in Nederland, 2000-2019
Stel nu dat we vanaf 2016 wél alle arriverende asielzoekers en immigranten uit landen met een hoge incidentie voor tuberculose (incidentie >200 patiënten per 100.000 mensen) hadden gescreend op latente tuberculose-infectie - en behandeld indien geïndiceerd. Hoeveel tuberculose had dan voorkomen kunnen worden? Het effect van screening op latente tuberculose-infectie in een bepaald jaar zal vooral de 5 daaropvolgende jaren te zien zijn in een afname van het aantal patiënten met tuberculose. Het effect van screening in de jaren 2016-2019 is dus pas ten volle in 2024 te evalueren.
Laten we daarom naar het potentiële effect kijken dat het screenen van de in 2016-2018 in Nederland gearriveerde nieuwkomers uit landen met een hoge tuberculose-incidentie gehad zou kunnen hebben op het aantal patiënten met tuberculose in 2019.
In 2019 werden 121 patiënten met tuberculose gediagnosticeerd die tussen 2016 en 2018 in Nederland waren aangekomen. Daarvan werden er 9 (7%) bij de verplichte screening bij binnenkomst voor nieuwkomers uit landen met een hoge incidentie gevonden (prevalente tuberculose). Van de overige 112 patiënten (die op een later moment in de eerste 5 jaar na aankomst tuberculose kregen) waren er 78 (70%) afkomstig uit landen met een tuberculose-incidentie >200 per 100.000 (top 5: Eritrea (n=36), India (n=14), Ethiopië (n=11), Indonesië (n=5) en Somalië (n=5)). Een klein deel van deze patiënten had de tuberculose mogelijk opgelopen door recente transmissie na aankomst in Nederland (en zou dus niet met screening op latente tuberculose-infectie bij binnenkomst gevonden zijn). Van 3 van de 78 patiënten was bekend dat zij door contactonderzoek waren opgespoord en de tuberculose dus mogelijk in Nederland hadden opgelopen. We nemen in dit rekenvoorbeeld aan dat de overige 75 patiënten bij aankomst in Nederland al een latente tuberculose-infectie hadden. Die hadden zij in het land van herkomst of onderweg naar Nederland kunnen oplopen. Hele recente latente tuberculose-infecties kunnen overigens door onderzoek direct bij binnenkomst gemist worden, omdat het enkele weken duurt voordat de testen op latente tuberculose positief worden.
In de ideale situatie had screening op latente tuberculose-infectie bij binnenkomst van de nieuwkomers, met aanvullend een preventieve behandeling, in 2019 75 tuberculosepatiënten gescheeld. Echter, zoals uit studies van Spruijt et al. blijkt, moet rekening gehouden worden met een verlies van patiënten onderweg in de ‘cascade van zorg’, namelijk tussen het moment van screenen en het succesvol afronden van de behandeling. (5-7) In de studies werd de screening aangeboden aan asielzoekers uit landen met een incidentie >200 per 100.000. Van deze groep voltooide uiteindelijk 73% asielzoekers met een latente tuberculose-infectie, de behandeling. (5) Ook in de real-life-situatie in Nederland ligt de proportie van patiënten die de behandeling voor latente tuberculose-infectie voltooien, rond de 80%. Als we uit gaan van een scenario van 75% deelname aan (vrijwillige) screening, 75% behandelsucces bij mensen bij wie vervolgens latente tuberculose-infectie wordt vastgesteld en behandeling wordt gestart, en 75% effectiviteit van de behandeling, dan zouden door screening op latente tuberculose-infectie in 2016-2018 alleen al 32 van de 75 patiënten met actieve tuberculose in 2019 zijn voorkomen. In 2019 zouden we dan 724 in plaats van 759 tuberculosepatiënten hebben gediagnosticeerd; een daling van 18% ten opzichte van 2016 (887 patiënten). Die daling is in werkelijkheid nu 14%.
In dit rekenvoorbeeld hebben we slechts 3 jaren genomen met een beperkte follow-up van maximaal 3 jaren. De effecten van screening op latente tuberculose-infectie van nieuwkomers in 2016-2018 werken verder door in de jaren na 2019; het effect zal groter zijn als deze doorberekend worden voor de nieuwkomers in 2019-2020. We gaan in dit voorbeeld ook voorbij aan het feit dat met het voorkómen van deze gevallen van tuberculose ook transmissie naar andere mensen wordt voorkomen, hetgeen ook bijdraagt aan de daling van het aantal patiënten.
Door het screenen op (en waar geïndiceerd behandelen van) latente tuberculose-infectie bij immigranten en asielzoekers uit landen met een hoge tuberculose-incidentie, behalen we substantiële gezondheidswinst bij mensen die anders tuberculose hadden gekregen én bij degenen die mogelijk door hen besmet zouden worden. De lage voorspellende waarde van een positieve screeningsuitslag op het levenslange risico van individuele patiënt om tuberculose te krijgen, betekent dat met dit beleid een grote groep mensen gescreend en behandeld zal moeten worden voor een latente tuberculose-infectie die bij de meesten niet tot ziekte zal leiden. Zo lang er geen diagnostische testen op latente tuberculose-infectie zijn met een betere voorspellende waarde, is het de prijs die we moeten betalen voor het elimineren van een ziekte die wereldwijd nog altijd leidt tot grote morbiditeit en mortaliteit.
In dit artikel hebben wij uiteengezet dat de weg naar eliminatie van tuberculose in Nederland vooral bepaald wordt door de (moeilijk te voorspellen) instroom van immigranten en asielzoekers uit landen met een hoge incidentie voor tuberculose. Door deze mensen bij binnenkomst niet alleen te screenen op tuberculose maar ook op latente tuberculose-infectie (en indien geïndiceerd, te behandelen), kan een substantieel deel van de tuberculose in Nederland in de jaren volgend op de instroom van deze risicogroepen, voorkómen worden.
Om de WHO-doelstellingen van de End TB Strategy te behalen zal de tuberculose-incidentie fors moeten dalen in landen waar nu de tuberculoseziektelast het hoogst is. De WHO zet daarom daar onder andere in op preventieve behandeling van contacten van tuberculosepatiënten die latente tuberculose-infectie hebben, en van patiënten met hivinfectie. Deze versterking van de tuberculosebestrijding zal op termijn een direct effect hebben op de tuberculosesituatie in Nederland door het minder voorkomen van tuberculose en latente tuberculose-infectie bij nieuwkomers.
J. van den Boogaard (1), E. Slump (1), C. Erkens (2), W. Meijer (3), H. Schimmel (1), D. van Soolingen (1), B. Wolters (4), G. de Vries (1)
jossy.van.den.boogaard@rivm.nl
Infectieziekten Bulletin, jaargang 31, nummer 2, november 2020