Het nut van influenzavaccinatie

Jaarlijkse vaccinatie tegen influenza heeft als doel kwetsbare personen te beschermen tegen influenza en dan vooral tegen de complicaties van een influenzavirusinfectie. Dit betreft zowel directe bescherming door vaccinatie van ouderen en personen behorend tot een medische risicogroep als indirecte bescherming door vaccinatie van medewerkers in de gezondheidszorg. (7) Indirecte bescherming is vooral belangrijk bij contact met kwetsbare patiënten. Patiënten met een verminderde weerstand hebben na vaccinatie een lagere antistofrespons en tevens is bekend dat de effectiviteit van vaccinatie op hogere leeftijd afneemt door verzwakking van het immuunsysteem. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) en de Europese Unie (EU) hebben als internationale doelstelling dat 75% van de ouderen gevaccineerd is. (8,9) Hoewel Nederland in 2011-2012 als een van de weinige landen voldeed aan deze norm, is er sinds 2008 een dalende trend in de vaccinatiegraad te zien. (10,11) De vaccinatiegraad onder groepen met een indicatie voor vaccinatie was in 2015 het hoogst bij personen van 65 jaar of ouder die ook een onderliggende medische aandoening hadden (71%) en het laagst bij personen van 60-64 jaar zonder onderliggende medische problematiek (24%). (11) Internationaal en nationaal is er al langere tijd een discussie gaande over de noodzaak van vaccineren van risicogroepen en medewerkers in de gezondheidszorg. In dit artikel gaan we in op het nut van influenzavaccinatie van zowel de (medische) risicogroepen als gezondheidszorgmedewerkers.

Influenza

Transmissie en symptomen

Hoewel allerlei ziekten waarbij verkoudheid, hoesten en koorts optreden in het dagelijks taalgebruik 'griep' genoemd worden, is griep in werkelijkheid een acute luchtweginfectie veroorzaakt door type A- of B-influenzavirussen. Griep wordt daarom ook wel influenza genoemd. Infectie met humane influenzavirussen verloopt meestal via de slijmvliezen van de luchtwegen. Het virus wordt overgedragen via kleine druppeltjes die uitgehoest worden, enige tijd door de lucht zweven en dan door andere personen worden ingeademd. Het virus kan zich ook hechten aan de handen en via het aanraken van neus en mond iemand infecteren. Het hecht zich via speciale receptoren aan de cellen van het respiratoire epitheel van neus, farynx, larynx, trachea en bronchiën, wordt opgenomen en repliceert zich in de cellen. De besmette cellen kunnen veel virusdeeltjes produceren, maar zullen uiteindelijk sterven. Dit leidt tot beschadiging van (delen van) het respiratoir epitheel, vooral het trilhaarepitheel.

De incubatieperiode is 1 tot 5 dagen (meestal 3-4 dagen; richtlijn Influenza van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding van het RIVM). Hoe de ziekte na een influenzavirusinfectie verloopt, hangt enerzijds af van de eigenschappen en de hoeveelheid van het infecterende influenzavirus en anderzijds van patiëntkarakteristieken, zoals algemene conditie, mate van influenzaspecifieke immuniteit en comorbiditeit. Gezonde mensen herstellen meestal volledig binnen 1 tot 3 weken zonder dat medische behandeling nodig is. De symptomen, zoals een acuut begin, koorts, koude rillingen, hoofdpijn, spierpijn en een droge hoest, zijn dan veelal een direct gevolg van de infectie met het virus.

Vaccinatie

Sommige mensen hebben echter een verhoogd risico op complicaties ten gevolge van een influenzavirusinfectie, waaronder bacteriële pneumonie, ‘respiratory distress syndrome’, ontregelde diabetes, verergering van long- en hartaandoeningen en daardoor vroegtijdig overlijden. Voor deze mensen wordt jaarlijkse vaccinatie geadviseerd. Er zijn meerdere typen (A en B), subtypen (H1N1pdm09 en H3N2) en genetische lijnen (B/Victoria en B/Yamagata) influenzavirus, die bovendien voortdurend veranderen wat betreft antigene eigenschappen ten gevolge van natuurlijke mutaties. De samenstelling van het influenzavaccin wordt daarom ook elk jaar aangepast op basis van de virusstammen waarvan verwacht wordt dat zij zullen circuleren in het komende griepseizoen. (12)

Uit een meta-analyse van diverse onderzoeken blijkt dat, wanneer er sprake is van een goede match tussen het circulerende influenzavirus en het virus opgenomen in het vaccin, vaccinatie het risico op een laboratoriumbevestigde influenzavirusinfectie met 60% kan verminderen. (13) Bij gezonde ouderen voorkomt influenzavaccinatie naar schatting 20% van de sterfte en kan 50% van de ziekenhuisopnamen ten gevolge van acute respiratoire en cerebrovasculaire ziekte voorkomen. (14,15) Bij het vaststellen van de doelgroepen voor vaccinatie worden 7 criteria gebruikt die betrekking hebben op de ernst en omvang van de ziektelast en op effectiviteit, aanvaardbaarheid, doelmatigheid en prioritering van vaccinatie. (16) Deze criteria heeft de Gezondheidsraad opgesteld als leidraad voor beslissingen over het al dan niet opnemen van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma (RVP).

Nationaal Programma Grieppreventie

Sinds 1997 bestaat het Nationaal Programma Grieppreventie (NPG), een specifiek vaccinatieprogramma voor influenza, dat net als het RVP door de overheid gefinancierd wordt. Influenzavaccinatie wordt actief aangeboden aan specifieke doelgroepen. Deelname vindt plaats op vrijwillige basis. Om een goed geïnformeerde keuze te kunnen maken, ontvangen de patiënten naast een persoonlijke uitnodiging van de huisarts een folder met de meest actuele en relevante informatie over influenzavaccinatie. (17) De uitvoering van het programma wordt gecoördineerd door de Stichting Nationaal Programma Grieppreventie (SNPG; www.snpg.nl). De meeste vaccinaties worden gegeven door huisartsen. De Minister van VWS stelt binnen het NPG de indicaties voor influenzavaccinatie in Nederland vast na advies van de Gezondheidsraad. (17) Het RIVM voert de landelijke regie over het programma en koopt en distribueert het vaccin. De volgende groepen komen in aanmerking voor influenzavaccinatie:

• personen van 60 jaar en ouder;
• patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en longen. Dit betreft ook patiënten met astma bij wie er sprake is van een onderhoudsbehandeling met inhalatiecorticosteroïden;
• patiënten met een chronische stoornis van de hartfunctie;
• patiënten met diabetes mellitus;
• patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie, leidend tot dialyse of niertransplantatie;
• patiënten die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan;
• patiënten die geïnfecteerd zijn met hiv;
• kinderen in de leeftijd van 6 maanden tot 18 jaar die langdurig salicylaten gebruiken;
• personen met een verstandelijke beperking wonend in intramurale voorzieningen;
• personen met een verminderde weerstand tegen infecties. Dit betreft bijvoorbeeld patiënten met levercirrose, (functionele) asplenie of een auto-immuunziekte met een verminderde weerstand, en patiënten die chemotherapie ondergaan of immuunsuppressieve medicatie gebruiken.

Anders dan de WHO adviseert, hebben gezonde zwangere vrouwen in Nederland geen indicatie voor influenzavaccinatie. (7) De Gezondheidsraad concludeerde namelijk dat er geen bewijs is dat deze groep een verhoogd risico heeft op een ernstig beloop na infectie met het influenzavirus. (18)

Vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel

De Gezondheidsraad adviseert jaarlijkse vaccinatie van gezondheidszorgpersoneel in Nederland, maar dit valt niet onder het NPG. Het is de verantwoordelijkheid van de werkgever om het vaccin aan te bieden en wordt dan ook niet door de overheid vergoed. In de richtlijn Influenza: preventie en begeleiding door de bedrijfsarts van de Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB) wordt vaccinatie aanbevolen voor medewerkers van zorginstellingen (verpleeghuizen, verzorgingshuizen en ziekenhuizen) en overig gezondheidszorgpersoneel met direct patiëntencontact, zoals huisartsen en werknemers in de thuiszorg. (19)

Het bereiken van een zo hoog mogelijke vaccinatiegraad kan leiden tot een reductie van het aantal verzuimdagen van het personeel, maar heeft als primaire doel het beschermen van de kwetsbare patiënten en bewoners van zorginstellingen met een verminderde weerstand tegen (complicaties van) influenza. Zorgpersoneel en bezoekers kunnen influenzavirus introduceren binnen een groep kwetsbare patiënten. Vaccinatie van uitsluitend patiënten is hiervoor onvoldoende. In de literatuur zijn uitbraken van nosocomiale influenza veelvuldig beschreven en diverse onderzoeken vonden dat een toename van de vacccinatiegraad bij zorgpersoneel kan leiden tot een afname van het aantal nosocomiale influenzavirusinfecties. (2,3,20,21) In een modelleringsstudie is berekend dat een verhoging van het percentage gevaccineerde ziekenhuismedewerkers van 0% tot 100% kan leiden tot een 30-50% afname van het risico op infectie voor vatbare patiënten. (22) Desondanks blijft de vaccinatiegraad onder gezondheidsmedewerkers laag, in Europa variërend van 10% tot 46% in 2012-2013 met een mediane vaccinatiegraad van 28%. (23)

In Nederland was de mediane vaccinatiegraad onder ziekenhuismedewerkers in 2013, gebaseerd op data van 45 ziekenhuizen, slechts 13% met een spreiding van 2% tot 33%. (24) Uit diverse onderzoeken blijkt dat acceptatie van influenzavaccinatie geassocieerd is met de mate van kennis over de ziekte en het vaccin. (25) Een persoonlijke uitnodiging en voorlichting over het nut, de bijwerkingen en de contra-indicaties van vaccinatie zijn factoren die bijdragen aan het verhogen van de vaccinatiegraad. (26,27)

Misverstanden over influenzavaccinatie

Hoewel de Gezondheidsraad influenzavaccinatie adviseert voor risicogroepen en gezondheidszorgwerkers in Nederland en vaccinatie is opgenomen in de richtlijnen van de medische beroepsgroepen, is er sprake van scepsis onder een deel van zowel het publiek als de medische professionals over het nut van influenzavaccinatie. (28) Vaak wordt gedacht dat griep een onschuldige ziekte is en dat het vaccin toch niet werkt.

Griep is toch een onschuldige ziekte?

Voor gezonde mensen verloopt griep meestal ongecompliceerd, maar de geschatte ziektelast door griep is aanzienlijk. Dit blijkt uit een Nederlandse schatting van de ziektelast van 38 infectieziekten op basis van de hoeveelheid verloren jaren in goede gezondheid, uitgedrukt in een gecombineerde gezondheidsmaat, de ‘disability adjusted life year’ (DALY). De gemiddelde jaarlijkse ziektelast in de periode 2012-2016 voor de totale Nederlandse bevolking was het hoogst voor invasieve pneumokokkenziekte (10.126 DALY’s) en influenza (10.799 DALY’s), die respectievelijk 17% en 18% van de totale ziektelast van alle 38 infectieziekten vertegenwoordigden. (29)

Vooral bij ouderen en mensen met onderliggend lijden kan een influenzavirusinfectie ernstige ziekte veroorzaken en soms zelfs leiden tot sterfte. Exacte cijfers over sterfte aan influenza zijn er niet, omdat bij de meeste patiënten die mogelijk door of met influenza zijn overleden geen laboratoriumdiagnostiek is verricht. Om die reden zal het aantal sterftegevallen door bewezen influenzavirusinfectie in de doodsoorzakenstatistieken een grote onderschatting zijn. Bovendien wordt op het doodsoorzakenformulier een aanwezige ernstige chronische aandoening (zoals een chronische hartaandoening) vaak als primaire doodsoorzaak ingevuld en ook wordt influenzavirusinfectie gewoonlijk niet vermeld als bijkomende doodsoorzaak.

Aangezien de jaarlijkse influenza-epidemie samenvalt met de winterpiek van de sterfte aan long-, hart- en vaatziekten, wordt aangenomen dat bij een groot deel van de sterfte aan deze aandoeningen een infectie met het influenzavirus een rol speelt, ook al staat influenza niet vermeld op het overlijdenscertificaat. Met behulp van statistische modellen wordt op basis van de totale sterfte (door alle doodsoorzaken) geschat welk deel van eventuele oversterfte in de winter door influenza wordt veroorzaakt. (30,31) Voor Nederland is geschat dat in de periode van 1999 tot 2009 gemiddeld 1956 patiënten per jaar zijn overleden ten gevolge van influenza. (32)

Toch griepverschijnselen na influenzavaccinatie?

Er zijn diverse oorzaken aan te wijzen waarom gevaccineerde mensen toch een influenza-achtig ziektebeeld kunnen ontwikkelen:

• Uiteraard werkt het influenzavaccin alleen tegen infecties die door influenzavirus zijn veroorzaakt, maar griepachtige verschijnselen kunnen ook veroorzaakt worden door andere respiratoire virussen, zoals respiratoir syncytieel virus (RSV), rinovirus en enterovirus.
• Influenzavirussen kunnen door natuurlijke mutaties door middel van aminozuursubstituties in het oppervlakte-eiwit hemagglutinine (H) ontsnappen aan de beschermende werking van antilichamen. Dit wordt antigene drift genoemd en is bijvoorbeeld in december 2014 waargenomen voor het influenza A(H3N2)-virus in de Verenigde Staten en later ook in Nederland en andere Europese landen. (33) Er kan dan een antigene mismatch zijn tussen het circulerende virus en het virus dat in het vaccin is opgenomen, waardoor het vaccin minder werkzaam kan zijn en meer gevaccineerde personen ziek kunnen worden.
• Net als bij de meeste andere vaccins reageren sommige personen niet of te beperkt op de vaccinatie, de zogeheten ‘non-responders’.
• Bescherming door vaccinatie met de geïnactiveerde split- en subunitvaccins zoals die in Nederland worden gebruikt, loopt na verloop van tijd terug (‘waning immunity’), zodat aan het einde van het seizoen de bescherming door het vaccin minder is of zelfs geheel is verdwenen, terwijl influenzavirussen nog circuleren. (34,35)
• Er zijn indicaties dat herhaalde jaarlijkse vaccinatie een lagere effectiviteit van het influenzavaccin zou geven in vergelijking met de effectiviteit van influenzavaccin bij personen die in 5 voorgaande jaren geen vaccinatie hebben ontvangen. (36)

Beter begrip van de omvang en implicaties van het ‘effect van herhaalde vaccinaties’ en ‘dalende immuniteit tijdens het griepseizoen’ zijn momenteel prioriteit voor (internationaal) onderzoek. Ook wordt al geruime tijd veel onderzoek gedaan om een influenzavaccin te ontwikkelen dat bescherming biedt tegen meerdere influenzavirustypen gedurende langere tijd.

Conclusie

Influenza is een infectieziekte die een behoorlijke ziektelast kan veroorzaken. De huidige vaccins zijn niet optimaal, maar toch blijft vaccinatie de belangrijkste maatregel om complicaties en sterfte ten gevolge van influenzavirusinfectie te voorkomen. Vaccinatie van gezondheidszorgmedewerkers is belangrijk omdat aannemelijk is dat zo nosocomiale influenzavirusinfectie wordt voorkomen vooral bij kwetsbare patiënten, bij wie het vaccin een verminderde werkzaamheid heeft.

Dit artikel is als leermodule eerder gepubliceerd in Nurse Academy O&T, editie 4, 2017

Auteurs

A.B. van Gageldonk, F. Dijkstra, M. Carpay, A. Jacobi, A. Meijer, W. van der Hoek,Centrum Infectieziektebestrijding, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven

Correspondentie

rianne.van.gageldonk@rivm.nl

Literatuur

1.  Teirlinck AC, Asten L van, Brandsema PS, Dijkstra F, Donker GA, Gageldonk-Lafeber AB van, et al. Annual report: Surveillance of influenza and other respiratory infections in the Netherlands: winter 2016/2017. Bilthoven: RIVM; 2017 [in press].
2. Salgado CD, Farr BM, Hall KK, Hayden FG. Influenza in the acute hospital setting. The Lancet Infectious diseases 2002;2(3):145-55.
3. Vanhems P, Benet T, Munier-Marion E. Nosocomial influenza: encouraging insights and future challenges. Current opinion in infectious diseases. 2016;29(4):366-72.
4. Gooskens J, Jonges M, Claas EC, Meijer A, Broek PJ van den, Kroes AM. Morbidity and mortality associated with nosocomial transmission of oseltamivir-resistant influenza A(H1N1) virus. JAMA. 2009;301(10):1042-6.
5. Jonges M, Rahamat-Langendoen J, Meijer A, Niesters HG, Koopmans M. Sequence-based identification and characterization of nosocomial influenza A(H1N1)pdm09 virus infections. The Journal of hospital infection 2012;82(3):187-93.
6. Eibach D, Casalegno JS, Bouscambert M, Benet T, Regis C, Comte B, et al. Routes of transmission during a nosocomial influenza A(H3N2) outbreak among geriatric patients and healthcare workers. The Journal of hospital infection 2014;86(3):188-93.
7. World Health Organization. Influenza vaccine use 2017. Geraadpleegd via http://www.who.int/influenza/vaccines/use/en/
8. World Health Organization. Seasonal vaccination policies and coverage in the European Region 2014. Geraadpleegd via http://www.euro.who.int/en/health-topics/communicable-diseases/influenza...
9. Council European Union. Council recommendation on seasonal influenza vaccination 2009. Geraadpleegd via http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2009:348:0071...
10. European Centre for Disease Prevention and Control. Implementation of the Council Recommendation on seasonal influenza vaccination (2009/1019/EU). Stockholm: ECDC; 2014.
11. Heins MJ, Hooiveld M, Veen P ten, Korevaar JC. Monitor Vaccinatiegraad Nationaal Programma Grieppreventie 2015. Utrecht: NIVEL; 2016. Geraadpleegd via https://www.nivel.nl/sites/default/files/bestanden/monitor_vaccinatiegra...
12. Meijer A, Timmermans J, Donker GA, Hoek W van der, Rimmelzwaan GF. Elk jaar een nieuw griepvaccin. Hoe wordt de samenstelling ervan bepaald? Tijdschrift voor Infectieziekten 2017;12:3-10.
13. Manzoli L, Ioannidis JP, Flacco ME, De Vito C, Villari P. Effectiveness and harms of seasonal and pandemic influenza vaccines in children, adults and elderly: a critical review and re-analysis of 15 meta-analyses. Human vaccines & immunotherapeutics 2012;8(7):851-62.
14. Hak E, Buskens E, Essen GA van, Bakker DH de, Grobbee DE, Tacken MA, et al. Clinical effectiveness of influenza vaccination in persons younger than 65 years with high-risk medical conditions: the PRISMA study. Archives of internal medicine 2005;165(3):274-80.
15. Voordouw AC, Sturkenboom MC, Dieleman JP, Stijnen T, Smith DJ, Lei J van der, et al. Annual revaccination against influenza and mortality risk in community-dwelling elderly persons. JAMA. 2004;292(17):2089-95.
16. Gezondheidsraad. Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling. Den Haag: Gezondheidsraad; 2007.
17. Vrieze HA, Haaren KMA van, Drenthen AJM, Schaik BSM van, Dayan M. Griepvaccinatie; de organisatie en uitvoering van de griepvaccinatie in de huisartsenpraktijk. Utrecht: NHG; 2016.
18. Gezondheidsraad. Grip op griep. Den Haag: Gezondheidsraad; 2014.
19. Weel ANH, Bouwmans JCM, Horstens MJG, Maas-Klessens D, Maas JJ, Nabber RJ, et al. NVAB-richtlijn: Influenza: preventie en begeleiding door de bedrijfsarts. Tijdschrift voor bedrijfs- en verzekeringsgeneeskunde 2007;15:413-8.
20. Riphagen-Dalhuisen J, Burgerhof JG, Frijstein G, Geest-Blankert AD van der, Danhof-Pont MB, Jager HJ de, et al. Hospital-based cluster randomised controlled trial to assess effects of a multi-faceted programme on influenza vaccine coverage among hospital healthcare workers and nosocomial influenza in the Netherlands, 2009 to 2011. Euro surveillance 2013;18(26):20512.
21. Blanco N, Eisenberg MC, Stillwell T, Foxman B. What transmission precautions best control influenza spread in a hospital? American journal of epidemiology 2016;183(11):1045-54.
22. Dool C van den, Bonten MJ, Hak E, Wallinga J. Modeling the effects of influenza vaccination of health care workers in hospital departments. Vaccine 2009;27(44):6261-7.
23. European Centre for Disease Prevention and Control. Seasonal influenza vaccination in Europe – Overview of vaccination recommendations and coverage rates in the EU Member States for the 2012-13 influenza season. Stockholm: ECDC; 2015.
24. Gageldonk-Lafeber AB van, Dijkstra F, Veen H van 't, Orchudesch M, Hoek W van der. Lage influenzavaccinatiegraad onder ziekenhuismedewerkers. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2014;152:A7650.
25. Haviari S, Benet T, Saadatian-Elahi M, Andre P, Loulergue P, Vanhems P. Vaccination of healthcare workers: A review. Human vaccines & immunotherapeutics 2015;11(11):2522-37.
26. Lehmann BA, Chapman GB, Franssen FM, Kok G, Ruiter RA. Changing the default to promote influenza vaccination among health care workers. Vaccine 2016;34(11):1389-92.
27. Riphagen-Dalhuisen J, Frijstein G, Geest-Blankert N van der, Danhof-Pont M, Jager H de, Bos N, et al. Planning and process evaluation of a multi-faceted influenza vaccination implementation strategy for health care workers in acute health care settings. BMC infectious diseases 2013;13:235.
28. Hoek W van der, Gageldonk-Lafeber AB van, Asten L van, Meijer A. De zin en onzin van griepvaccinatie. Nederlands Tijdschrift voor Allergie & Astma 2015;15:6.
29. Gier B de, Nijsten DRE, Duijster JW, Hahné SJM. State of infectious diseases in the Netherlands, 2016. Bilthoven: RIVM; 2017 [in press].
30. Asten L van, Wijngaard C van den, Pelt W van, Kassteele J van de, Meijer A, Hoek W van der, et al. Mortality attributable to 9 common infections: significant effect of influenza A, respiratory syncytial virus, influenza B, norovirus, and parainfluenza in elderly persons. The Journal of infectious diseases 2012;206(5):628-39.
31. Wijngaard CC van den, Asten L van, Meijer A, Pelt W van, Nagelkerke NJ, Donker GA, et al. Detection of excess influenza severity: associating respiratory hospitalization and mortality data with reports of influenza-like illness by primary care physicians. American journal of public health 2010;100(11):2248-54.
32. Wijngaard CC, Asten L, Koopmans MP, Pelt W, Nagelkerke NJ, Wielders CC, et al. Comparing pandemic to seasonal influenza mortality: moderate impact overall but high mortality in young children. PloS one 2012;7(2):e31197.
33. Valenciano M, Kissling E, Reuss A, Rizzo C, Gherasim A, Horvath JK, et al. Vaccine effectiveness in preventing laboratory-confirmed influenza in primary care patients in a season of co-circulation of influenza A(H1N1)pdm09, B and drifted A(H3N2), I-MOVE Multicentre Case-Control Study, Europe 2014/15. Euro surveillance 2016;21(7):pii=30139.
34. Kissling E, Valenciano M, Larrauri A, Oroszi B, Cohen JM, Nunes B, et al. Low and decreasing vaccine effectiveness against influenza A(H3) in 2011/12 among vaccination target groups in Europe: results from the I-MOVE multicentre case-control study. Euro surveillance 2013;18(5).
35. Belongia EA, Sundaram ME, McClure DL, Meece JK, Ferdinands J, VanWormer JJ. Waning vaccine protection against influenza A (H3N2) illness in children and older adults during a single season. Vaccine 2015;33(1):246-51.
36. 36.       McLean HQ, Thompson MG, Sundaram ME, Meece JK, McClure DL, Friedrich TC, et al. Impact of repeated vaccination on vaccine effectiveness against influenza A(H3N2) and B during 8 seasons. Clinical infectious diseases 2014;59(10):1375-85.

Infectieziekten Bulletin, jaargang 29, nummer 2, februarin 2018

Toxocara-infecties bij mens en dier

Toxocara-infectie bij hond en kat

Bij een patente infectie bevinden zich eiproducerende spoelwormen in de dunne darm van hond, vos (Toxocara canis) of kat (Tococara cati). In recent onderzoek was de prevalentie bij deze dieren in Nederland respectievelijk 4,6%, 61% en 7%. (1) De wormen scheiden dagelijks vele duizenden eitjes uit die in de omgeving terechtkomen via de ontlasting van de dieren. In gemiddeld 3 weken tot enkele maanden komen de eitjes (i.e. de larve in het eitje)  in een infectieus stadium. De eitjes zijn in de grond zeer resistent tegen omgevingsinvloeden en kunnen tot waarschijnlijk enkele jaren infectieus blijven. Als de eitjes  weer opgenomen worden door dieren komen in de maag en dunne darm de larven uit, die via de bloedbaan, lymfe of de buikholte en de lever naar de longen migreren. Hier worden ze opgehoest en komen na doorslikken terug in de darmen waar ze uitgroeien tot volwassen wormen (Figuur 1).

Geleidelijk ontwikkelen jonge dieren immuniteit (leeftijdsresistentie) en gaan de larven na opname in het dierenlijf over in een ruststadium en komen niet meer in de darmen terecht. Bij een drachtige gastheer worden deze 'rustende'  larven weer geactiveerd en besmetten de pups in de baarmoeder, en na de geboorte, pups en kittens via de moedermelk. De eerste spoelwormeieren worden door pups al vanaf 2 tot 3 weken oud en door kittens vanaf 7 weken oud uitgescheiden. Naast directe besmetting uit de omgeving kunnen ook verschillende soorten zoogdieren en vogels de infectie overbrengen, als  zogenoemde transportgastheer.

Na opname van een besmet prooidier vindt geen migratie plaats in het lichaam, maar ontwikkelen de larven zich direct in de darm tot volwassen wormen en beschermt eventueel aanwezige leeftijdsresistentie niet tegen ei-uitscheiding. (2)

Pups en kittens kunnen ernstig ziek worden door larven en volwassen wormen in de darm. Bij volwassen dieren worden zelden klachten gezien. Het is voornamelijk vanuit het oogpunt van de volksgezondheid dat infecties met volwassen wormen voorkomen/bestreden dienen te worden.

toxocara fig 1.jpg

Figuur 1. Levenscyclus Toxocara canis (bron: ESCCAP)

De rol van de kat

In de literatuur wordt, op basis van epidemiologische aannames, regelmatig alleen de spoelworm van de hond genoemd als risico voor de mens en die van de kat stelselmatig genegeerd. Bij routine serologisch onderzoek is het niet mogelijk om onderscheid te maken tussen beide Toxocara sp. In experimenteel onderzoek, met kleine aantallen monsters, is dit wel gelukt met de Ouchterlony-techniek. Daarbij was Toxocara cati de oorzaak van de helft van de positieve infecties. De verwachting is dat het risico groter is dat de mens besmet raakt met Toxocara cati dan met Toxocara canis. Dit is omdat de kat zijn ontlasting meestal in de directe leefomgeving van de mens begraaft. Een andere aanwijzing  hiervoor is de vergelijkbare toxocaraserologie bij mensen in islamitische landen, waar veel meer katten dan honden worden gehouden. (3,4)

Preventie van besmetting van hond en kat

De European Scientific Counsel Companion Animal Parasites (ESCCAP) adviseert honden- en katteneigenaren hun dieren te laten te ontwormen aan de hand van de uitslag van fecesonderzoek en factoren die van invloed zijn op besmetting en verspreiding, zoals buiten komen, rauw vleesvoeding krijgen of prooidieren eten. Wanneer het besmettingsrisico van het individuele dier niet duidelijk is vast te stellen, wordt geadviseerd om dit minimaal 4 keer per jaar te doen. (5,6) Slechts een beperkt aantal eigenaren (24%) volgt dit advies op. Honden dragen voor 39% bij aan de omgevingsbesmetting en katten (huis- en zwerfkatten) voor 46%. Nijsse rekende uit dat dit percentage voor de hond bij 4 keer per jaar ontwormen daalt naar 28%, en bij stelselmatig opruimen van de ontlasting zelfs naar 4%. Dit laatste effect is vergelijkbaar met maandelijkse ontworming. Het opruimen van hondenontlasting wordt in Nederland door gemiddeld 35% tot 40% van de eigenaren gedaan. (1,7)

Van katten, die geen gebruik maken van de kattenbak, is het opruimen van ontlasting niet zo eenvoudig. De kat zoekt een plek met los materiaal om de ontlasting te kunnen begraven. Meestal gebeurt dit in de (moes)tuin, bossages, de zandbak en kinderspeelplaatsen. Deze laatste hebben steeds vaker een ondergrond van los zand in plaats van rubber matten of kunstgras. Ongeveer de helft van de huiskatten gebruikt voornamelijk de kattenbak, de rest defeceert buiten (44%) of gebruikt beide mogelijkheden (8%). (1)

Onderzoek in Japan met nachtcamera’s, gericht op 3 openbare zandbakken, wees uit dat hierin gedurende 5 maanden  961 katten- en 11 hondenfeces werden gedeponeerd en dat in dit 80% van de gevallen ‘s nachts gebeurt. Recent onderzoek in Nederland gaf aan dat in gemiddeld 20% van de onderzochte zandbakken en parken in Assen, Utrecht en Den Haag toxocara-eitjes werden gevonden. Van de 116 grondmonsters bleek 12,9% positief te zijn. Uit onderzoek in Polen bleek dat de besmetting van tuinen het grootst was met 6,4 eitjes per gram aarde, in vergelijking met andere plekken zoals parken, straten, strand en speelweiden. (8)

Toxocarabesmetting van de mens

Vanuit de omgeving

Besmetting bij de mens kan optreden wanneer infectieuze spoelwormeitjes worden opgenomen uit de omgeving, zoals bij tuinieren, het spelen in zandbakken en het recreëren in openbare parken. Ook het eten van ongewassen groenten en sommige fruitsoorten van eigen moestuin is een besmettingsroute. 2-10% van de kinderen tussen 1-6 jaar eet grond - pica, de zucht naar het consumeren van niet-eetbare dingen - waardoor zij een grotere kans hebben om besmet te raken. (12) Kinderen jonger dan 3 jaar blijken iedere 2-3 minuten hun handen of voorwerpen in hun mond te stoppen. Uit een ander onderzoek bij kinderen van 1-4 jaar op een kinderdagverblijf  bleek dat de kinderen gemiddeld 40 mg zand per dag opaten. Eén kind at dagelijks zelfs gemiddeld 5 tot 8 gram zand. (8)

Andere besmettingsroutes

Sporadisch zijn ook andere besmettingsroutes naar de mens beschreven, zoals na het eten van onverhitte leverpâté (in Frankrijk) of van kuikenvlees (in Japan) dat besmet was met larven. Het binnenkrijgen van eitjes door direct contact met hond en kat, en dan met name via de vacht, is in diverse publicaties gesuggereerd. De kans daarop wordt echter uitermate klein geacht. Deze eitjes zijn vooral aanwezig nadat een hond bijvoorbeeld op de grond heeft liggen rollen en/of zijn vacht besmeurd is met feces van besmette dieren. De eitjes zullen onder invloed van zonlicht en lage relatieve vochtigheid snel afsterven. (7) Besmetting van een nog ongeboren kind via de placenta is niet aangetoond.

Ziektebeeld bij de mens

Na orale opname van infectieuze toxocara-eitjes komen onder invloed van het maagsap de larven vrij, passeren het darmslijmvlies en bereiken eerst de lever. Vervolgens maken ze via de bloedbaan, weefsels en lichaamsholten een trektocht door het lichaam en gaan in organen en weefsels,  vooral zenuwweefsel en spieren, over in een ruststadium. Toxocara canis-larven hebben een voorkeur voor de cerebra, die van Toxocara cati voor het cerebellum. (9) Larven migreren niet voortdurend, maar kennen regelmatig periodes van rust. Ze veroorzaken immuungemedieerde ontstekingsreacties die zijn gericht op de veranderende oppervlakte-antigenen van de larven.

Als het gaat om een klein aantal larven, zullen de meeste mensen geen klachten hebben. Bij grotere aantallen kunnen niet-specifieke griepachtige klachten optreden, zoals algemene malaise, koorts, buikpijn, leververgroting en hoesten. Dit wordt viscerale larva migrans (VLM) genoemd.

Larven die zich verplaatsen in de longen kunnen astmatische aandoeningen veroorzaken die geassocieerd worden met het hypereosinofiel syndroom. Onderzoek door het RIVM met muismodellen liet zien dat een enkele infectie met T. canis-eitjes tot maandenlange hyperreactiviteit en ontsteking van de luchtwegen kan leiden. (10) Ook is een relatie aangetoond tussen infectie met Toxocara en het tot uiting komen van allergische aandoeningen zoals astma en eczeem bij kinderen. (10,11) In 1983 werd al geadviseerd om toxocariasis op te nemen in de differentieel diagnose bij kinderen met persisterende en onbegrepen eosinofilie in combinatie met terugkerende buikklachten. Na een massale toxocariasis kunnen ook ernstige complicaties optreden zoals myocarditis, levensbedreigende pneumonie en nefritis. De bloeduitslag toont persisterende eosinofilie (vooral bij kinderen), leukocytose en verhoogde leverenzymen zoals gamma-glutamyltransferase.  (10,12)

Wanneer een toxocaralarve in het oog terechtkomt en afsterft kan een choroidaal granuloom  ontstaan met een secundaire granulomateuze retinale laesie en een endoftalmitisachtig beeld. Dit kan leiden tot vermindering of volledig verlies van het gezichtsvermogen, oculaire larva migrans. (12,13)

 Voordat in de jaren 50 van de vorige eeuw duidelijk werd dat deze parasiet een rol speelt bij een choroidaal granuloom, werd bij patiënten regelmatig een oog verwijderd omdat men dacht dat het om een retinoblastoom ging. Het CDC meldt dat in de Verenigde Staten jaarlijks minstens 70 patiënten zijn met eenzijdige blindheid als gevolg van toxocariasis van het oog. (14)

Granulomen kunnen ook in de lever aanwezig zijn en zichtbaar worden met een CT-scan, MRI of echografie. Met echografie zijn dan meerdere, kleine, ovale hypogene gebiedjes te zien die van metastasen zijn te onderscheiden omdat ze niet rond en uniform van grootte zijn en een onduidelijke begrenzing vertonen. Bij herhaald onderzoek kunnen er meer gebiedjes te zien zijn of veranderd zijn van positie als gevolg van de migratie van larven. (15) De larven worden na hun migratie als granulomen ingekapseld in de weefsels en zonder herinfectie zullen eventueel aanwezige klinische klachten verdwijnen. De larven kunnen bij de mens niet uitgroeien tot volwassen wormen, maar wel tot 10 jaar in het lichaam overleven. (12)

Kinderen  vanaf de kleuterleeftijd kunnen last hebben van covert toxocariasis, een niet-specifiek vaag ziektebeeld in combinatie met verhoogde toxocaratiters. Zij hebben dan buikpijn (Idiopathic Abdominal Pain of Childhood), hoofdpijn en hoesten. (12,16)

Ten slotte is de laatste jaren toxocariasis van het zenuwstelsel, neurotoxocariasis, beschreven waarbij patiënten  onder andere epileptische aanvallen hebben  en eosinofiele meningo-encefalitis. Dit wordt vaak niet herkend omdat het gepaard gaat met niet-specifieke gedragsafwijkingen. (16)

De afgelopen jaren laten verschillende onderzoeken zien dat kinderen met toxocariasis verminderde cognitieve vaardigheden hebben dan kinderen die niet positief testen op Toxocara. Ook worden mentale retardatie, ontwikkelingsstoornissen en pica hieraan gerelateerd. (17,18,19) Het is bij deze studies lastig om een oorzaak-gevolgrelatie aan te tonen, maar bij met Toxocara geïnfecteerde muizen werd ook een verminderd leervermogen en geheugen aangetoond. (20)

Diagnostiek en sero-epidemiologie

De diagnostiek is gebaseerd op het klinisch beeld, bloedbeeld (o.a. eosinofilie) en serologisch onderzoek van serum of oogvocht met gebruikmaking van het toxocara-excretie-secretie(ES)- antigeen in een ELISA-test. Om kruisreacties te voorkomen met bijvoorbeeld Ascaris, kan de diagnose bevestigd worden met Western Blot, een biochemische techniek om specifieke eiwitten aan te tonen. (10) Het probleem is dat er geen duidelijke criteria zijn opgesteld voor toxocariasis en geen gestandaardiseerde serodiagnostische testcriteria beschikbaar zijn. Daardoor zijn resultaten in publicaties niet altijd goed vergelijkbaar.

De seroprevalentie varieert sterk tussen de verschillende Europese landen en in de wereld. Van 2,5% in Duitsland en Denemarken, 5% in Zweden, 6,6% in Italië, 14% in de USA, 16% in Nederland tot ruim 90% op sommige Caraïbische eilanden. (10,21) In een onderzoek onder ruim 2100 Ierse schoolkinderen tussen de 4 en 19 jaar, werd een hoge toxocaraprevalentie van 31% gevonden. Jongens waren significant vaker dan meisjes serologisch positief, evenals kinderen van het platteland versus de stad. Er werd een relatie gevonden met grond eten en het hebben van een huisdier. De hoogste titers werden gevonden bij kinderen van 7 jaar. (22) In Ierland werd onderzoek gedaan naar oculaire larva migrans onder 120.000 schoolkinderen van dezelfde leeftijd. Daarbij werd een prevalentie van 6,6 per 100.000 kinderen vastgesteld. Wanneer de sterk verdachte gevallen daarbij worden opgeteld, steeg deze naar 9,7. Ook hier werd een relatie vastgesteld met grond eten en daarnaast epilepsie. (23) In weer ander onderzoek naar oculaire larva migrans bleek  dat 40% van de patiënten grond had gegeten. (12)

Toxocariasis is niet meldingsplichtig krachtens de Infectieziektenwet en de ziekte wordt in waarschijnlijk door onbekendheid in combinatie met het vage klachtenbeeld regelmatig gemist. (18)

Behandeling

Bij de meeste patiënten met toxocariasis (met name covert toxocariasis en asymptomatische toxocariasis) worden geen medicijnen voorgeschreven. Afhankelijk van de ernst van de symptomen wordt als eerste keuze albendazol geadviseerd, eventueel gecombineerd met corticosteroïden. (24) Daarbij bestaat het risico van ernstige overgevoeligheidsreacties veroorzaakt door (massaal) stervende larven. Dit is vooral een probleem bij de oculaire vorm. De dosering van het anthelminticum wordt daarom geleidelijk gedurende een aantal dagen verhoogd onder gelijktijdige toediening van corticosteroïden. Bij behandelingen met mebendazole worden minder bijwerkingen gerapporteerd. (16) Bij oculaire larva migrans vindt therapie plaats in overleg met oogarts en parasitoloog. De behandeling kan bestaan uit corticosteroïden en retinovitreale chirurgie, eventueel gecombineerd met albendazol. (24)

Groter risico bij kinderen

Kinderen, voornamelijk in de leeftijd van 1 tot 3 jaar, blijken vaker geïnfecteerd te zijn met Toxocara en ernstigere klachten te ontwikkelen dan volwassenen. Hun immuniteit is zich nog aan het ontwikkelen en deze groep wordt in het algemeen als gevoeliger wordt beschouwd. Het is ook bekend dat kinderen vaker in contact komen met (besmette) grond en de vingers veelvuldiger in de mond steken. Ook gebruikelijke handhygiëne wordt niet altijd goed betracht.

De laatste jaren vindt het fenomeen ‘modderdag’ voor kleine kinderen vlak voor de zomer plaats. In 2017 hebben al ruim 70.000 kinderen hieraan deelgenomen. Volgens de organisator IVN (Instituut voor Natuurbeschermingseducatie) “ontdekken kinderen zo wat modder is, hoe je er mee kunt spelen en wat de verbinding met de aarde voor hen betekent”. Dergelijke initiatieven geven in het kader van de hier genoemde infectierisico’s echter ernstig te denken en GGD’en zouden dit moeten afraden.

Dat toxocariasis bij kinderen regelmatig kan worden gediagnosticeerd wanneer het in de differentiële diagnose wordt opgenomen, blijkt uit een onderzoek in een Pools ziekenhuis. (25) Hier werd gedurende 6 jaar tijd bij 103 kinderen van gemiddeld 7 jaar de diagnose toxocariasis gesteld. Bij alle kinderen werd, volgens de auteurs ter preventie van het ontstaan van de oculaire vorm, een behandeling met anthelmintica ingesteld zonder corticosteroïden. Dit komt overigens niet overeen met de therapierichtlijn in Nederland (24); hier is het advies om niet alle patiënten standaard te behandelen maar om corticisteroïden per patiënt te overwegen.

In het Poolse onderzoek werden aan 46 kinderen zelfs 3 behandelingen gegeven. Bij de oculaire vorm werden meerdere soorten anthelmintica gebruikt. De buikpijn, hoofdpijn, vergrote lymfeklieren en verlies van eetlust namen geleidelijk af. Na een eerste behandeling werd bij 18% van de patiënten een negatieve titer gevonden, terwijl die bij 37% juist verder was gestegen. Dat laatste kan verklaard worden door het uiteenvallen van afgedode larven. Hoofdpijn bleek bij veel kinderen op lange termijn te persisteren, zelfs wanneer de toxocaratiters negatief waren. In het artikel wordt niet vermeld, maar wel tijdens de presentatie van het onderzoek tijdens het Toxocara2012 congres (6), dat (vooral hoofdpijn) klachten na iedere behandeling toenamen en titers en leverenzymen weer stegen. Dit was voor de onderzoekers reden om een tweede behandeling te starten, waarna, als het resultaat hetzelfde was, sommige kinderen een derde keer behandeld werden. Het nalaten van een behandeling om de larven rustig te laten inkapselen, eventueel in combinatie met corticosteroïden, is vaak een betere keuze.

Preventie

Toxocarabesmetting van de mens is te voorkomen door verschillende maatregelen.

• Allereerst dient omgevingsbesmetting voorkomen te worden. Het consequent opruimen en correct afvoeren van de ontlasting van honden en katten (restafval) is hier van groot belang.
• Door het regelmatig ontwormen van hond en kat, vooral pups en kittens en het niet toelaten van honden op kinderspeelplaatsen en -weides wordt ook voorkomen dat omgevingscontaminatie plaats vindt.
• Kinderzandbakken in de tuin dienen te worden afgedekt indien er geen gebruik van wordt gemaakt. Zandbakken in openbare ruimtes, zoals op speelplaatsen en bij scholen, zouden uit volksgezondheidsoogpunt niet toegestaan mogen worden wanneer zij niet worden afgedekt.
• Het verbieden van vrijlopende katten, zoals onlangs voorgesteld in een Nederlandse gemeente, zal ongetwijfeld een effectieve preventieve maatregel zijn. Daarnaast zijn echter vele honderdduizenden verwilderde zwerfkatten in ons land aanwezig die de omgeving besmetten.
• Door het dragen van handschoenen bij tuinieren en het goed wassen van groente en fruit, wordt de kans op infectie via grond tegengegaan.
• Het betrachten van goede hygiëne, met name bij kinderen, zoals handen wassen voor het eten of voor het koken, na het buitenspelen, tuinieren en diercontacten. En als de nagels bij kinderen kortgeknipt zijn kan er minder aarde/grond achter blijven zitten.

Auteur

P.A.M. Overgaauw. Institute for Risk Assessment Sciences (IRAS), Divisie Veterinaire Volksgezondheid (VPH), Faculteit diergeneeskunde, Universiteit Utrecht.

Correspondentie

p.a.m.overgaauw@uu.nl

Met dank aan: drs. Titia Kortbeek (RIVM) en dr. Rolf Nijsse (Faculteit Diergeneeskunde, Utrecht)

Literatuur

1. Nijsse ER. A critical reflection on current control of Toxocara canis in household dogs. Proefschrift Universiteit Utrecht, 2016.
2. Overgaauw PAM, Aspects of Toxocara epidemiology: Toxocarosis in dogs and cats. Crit Rev Microbiol 1997; 23: 233-51.
3. Deplazes P, van Knapen F, Schweiger A, Overgaauw PAM. Role of pet dogs and cats in the transmission of helminthic zoonoses in Europe, with a focus on echinococcosis and toxocarosis. Vet Parasitol 2011; 182: 41-53    
4. Fisher M. Toxocara cati: an underestimated zoonotic agent. Trends Parasitol. 2003; 19(4): 167-70.
5. European Scientific Counsel Companion Animal Parasites (ESCCAP): Richtlijn 1, Wormbestrijding bij hond en kat 3e druk 2018. www.esccap.eu
6. European Scientific Counsel Companion Animal Parasites ESCCAP: www.esccap.eu
7. Overgaauw PAM, Van Zutphen L, Hoek D, Yaya F, Roelfsema J, Pinelli E, Van Knapen F, Kortbeek LF. Zoonotic Parasites in fecal samples and fur from dogs and cats in the Netherlands. Vet Parasitol 2009; 163: 115‐ 22
8. Tuinzoönosen: Toxocara. Staat van Zoönosen 2013, RIVM Rapport 2014-0076: 65-6
9. Janecek E, Beineke A, Schnieder T, Strube C. Neurotoxocarosis: marked preference of Toxocara canis for the cerebrum and T. cati for the cerebellum in the paratenic model host mouse. Parasit Vectors. 2014; 7: 194.
10. Pinelli E. Toxocariasis: epidemiologie, pathogenese, diagnostiek, behandeling en de relatie met allergische aandoeningen. Tijdschr Inf Z. 2010; 5(5): 172-9
11. Buijs J, Borsboom G, Renting M, Hilgersom WJ, van Wieringen JC, Jansen G, Neijens J. Relationship between allergic manifestations and Toxocara seropositivity: a cross-sectional study among elementary school children. Eur Respir J. 1997; 10(7): 1467-75.
12. Overgaauw PAM, Aspects of Toxocara epidemiology: Human toxocarosis. Crit Rev Microbiol 1997; 23: 215-31.
13. Deuter CM, Garweg JG, Pleyer U, Schönherr U, Thurau S. Ocular toxoplasmosis and toxocariasis in childhood. Klin Monbl Augenheilkd. 2007; 224(6): 483-7.
14. Toxocariasis, a neglected parasitic infection: www.cdc.gov/parasites/npi/
15. Lim JH. Toxocariasis of the liver: visceral larva migrans. Abdom Imaging 2008; 33(2): 151-6
16. Holland CV. Knowledge gaps in the epidemiology of Toxocara: the enigma remains. Parasitology. 2017; 144(1): 81-94.
17. Erickson LD, Gale SD, Berrett A, Brown BL, Hedges DW. Association between toxocariasis and cognitive function in young to middle-aged adults. Folia Parasitol (Praha). 2015; 62. pii: 2015.048.
18. Hotez PJ, Wilkins PP. Toxocariasis: America's most common neglected infection of poverty and a helminthiasis of global importance? PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(3):e400.
19. Walsh MG, Haseeb MA. Reduced cognitive function in children with toxocariasis in a nationally representative sample of the United States. Int J Parasitol. 2012; 42(13-14): 1159-63.
20. Hamilton CM, Stafford P, Pinelli E, Holland CV. A murine model for cerebral toxocariasis: characterization of host susceptibility and behaviour. Parasitology. 2006; 132(6): 791-801.
21. Overgaauw PAM, Van Knapen F. Veterinary and public health aspects of Toxocara spp. Vet Parasitol 2013; 193: 398–403
22. Holland CV, O'Lorcain P, Taylor MR, Kelly A. Sero-epidemiology of toxocariasis in school children. Parasitology. 1995; 110: 535-45.
23. Good B, Holland CV, Taylor MR, Larragy J, Moriarty P, O'Regan M. Ocular toxocariasis in schoolchildren. Clin Infect Dis. 2004; 39(2): 173-8.
24. Hellemond JJ van, Genderen P van, Hekker TAM, Kortbeek T, Mank T, Visser LG, Stelma FF, Sauerwein R. Therapierichtlijn Parasitaire infecties 2016. Ned Ver voor Parastologie.
25. Wiśniewska-Ligier M, Woźniakowska-Gęsicka T, Sobolewska-Dryjańska J, Markiewicz-Jóźwiak A, Wieczorek M. Analysis of the course and treatment of toxocariasis in children-a long-term observation. Parasitol Res. 2012; 110(6): 2363-71. 

Infectieziekten Bulletin, jaargang 29, nummer 2, februari 2018

Puumalavirusinfecties en de zaadproductie van bomen

Het Puumalavirus  is 1 van de 3 soorten hantavirus die in Nederland voorkomen. De andere 2 zijn het Tulavirus en Seoulvirus. De meeste hantavirusinfecties bij mensen worden veroorzaakt door PUUV; vanaf 2016 tot heden zijn er 4 patiënten geweest die ziek werden door Seoulvirus. In Nederland zijn nog geen patiënten met een Tulavirusinfectie gemeld, ondanks dat het virus voorkomt bij veldmuizen. PUUV-infecties verlopen over het algemeen zonder symptomen. In enkele gevallen treden milde tot ernstige klinische verschijnselen op. Een bekend syndroom is nefropathia epidemica (NE), een milde vorm van hemorragische koorts met renaal syndroom. In Nederland zijn hantavirusinfecties bij mensen meldingsplichtig sinds december 2008. Gemiddeld worden er 15 patiënten per jaar gemeld, variërend van 4 tot 38 per jaar. Het is waarschijnlijk dat er sprake is van onderrapportage van het aantal patiënten met een PUUV-infectie. Een verhoogde alertheid bij huisartsen zou dit deels kunnen ondervangen.

De belangrijkste gastheer voor PUUV is de rosse woelmuis (Myodus glareolus), die zelf niet ziek wordt, maar wel het virus uitscheidt via feces, urine en speeksel. Mensen kunnen geïnfecteerd raken door direct contact met deze uitwerpselen en door inademen van aerosolen, afkomstig van ingedroogde uitwerpselen, bijvoorbeeld bij het schoonvegen van een schuur.

De kans op besmetting met PUUV is dus afhankelijk van de aanwezigheid van rosse woelmuizen en de prevalentie bij rosse woelmuizen. De populatiegrootte en PUUV-prevalentie kunnen per jaar sterk verschillen, waarmee het risico voor mensen om besmet te worden ook jaarlijks varieert. Het meten van de populatiegrootte en PUUV-prevalentie bij rosse woelmuizen is echter tijdrovend en duur.

In 2017 is een model gemaakt om het aantal patiënten met een PUUV-infectie te voorspellen op basis van informatie over mast en buitentemperatuur. (1) Aan de hand van dat model onderzochten we of de voorspellingen van het model overeenkwamen met het daadwerkelijke aantal patiënten. Hoewel de trends overeenkwamen, is het model nog op enkele punten aangepast. In dit artikel worden de resultaten van het aangepaste model getoond.

Methoden

Voor een gedetailleerde beschrijving van het model refereren we naar het gepubliceerde artikel. (1) Hieronder worden de belangrijkste variabelen en de aanpassingen besproken.

Model

De gegevens van het onderzoek zijn geanalyseerd met een Poisson regressiemodel. Regressie-analyse is een techniek om de invloed van voorspellende variabelen (covariaten) op een uitkomstvariabele te onderzoeken. Met het Poisson-regressiemodel kan de incidentie van infecties bij mensen gemodelleerd worden op basis van tijdsafhankelijke covariaten. Voor deze covariaten gebruiken wij een numerieke waarde voor mastintensiteit (per boomsoort) en buitentemperatuur, allen op maandniveau geaggregeerd. Gebruikmakend van de beschikbare gegevens tot een bepaald moment, kan het model worden gekalibreerd – dat wil zeggen dat de best passende parameters worden bepaald - en kan vervolgens een voorspelling voor de periode daarna worden gedaan. Hoe meer data beschikbaar zijn, hoe accurater het model. Hoe langer vooruit gekeken wordt, hoe onzekerder de voorspelling, omdat de gemeten waarden voor mast, buitentemperatuur en infecties bij mensen op een bepaald moment dynamisch variëren, en maar tijdelijk representatief blijven. Deze onzekerheid is duidelijk zichtbaar in figuur 2.

Inputvariabelen

De gegevens over mast zijn op verschillende locaties in Nederland verzameld, voor de beuk, eik en Amerikaanse eik (Figuur 1). De nootjes van deze bomen zijn de voornaamste voedselbron voor de rosse woelmuis. De gegevens worden per boomsoort gemodelleerd omdat de mastproductie van de verschillende boomsoorten niet altijd synchroon loopt. Mastgegevens komen elk jaar beschikbaar in april, en zijn het landelijk gemiddelde van metingen van september het jaar ervoor.

ms 1751 mastprognose fig 1.jpg

Figuur 1. Mastscore van de verschillende typen bomen over de jaren

Het model maakt gebruik van de gemiddelde maandelijkse buitentemperaturen, die worden verstrekt door het Koninklijk Nederlands Meteorologisch Instituut (KNMI). Voor iedere te voorspellen maand werd voor de temperatuur het gemiddelde genomen van dezelfde maand in de jaren ervoor (vanaf 2009 tot het voorlaatste jaar).

Uitkomstvariabele

Het model voorspelt de maandelijkse incidentie van patiënten met een PUUV-infectie.Voor de kalibratie van het model zijn alleen patiënten met een hantavirusinfectie geïncludeerd die de infectie hadden opgelopen in Nederland. Wanneer er binnen een periode van 2 weken meer dan 1 patiënt rond 1 besmettingsbron was, bijvoorbeeld  dezelfde schuur, dan werd 1 patiënt geïncludeerd. Patiënten werden toegewezen aan een maand en jaar op basis van hun eerste ziektedag. Als die onbekend was, op basis van de diagnosedatum. 

Resultaten

In de periode van december 2008 tot november 2017 zijn 153 patiënten met een PUUV-infectie  gemeld. De modelvoorspelling is weergegeven in figuur 2, samen met het aantal gerapporteerde patiënten met een hantavirusinfectie. Vanaf 2013 waren voldoende gegevens beschikbaar op basis waarvan het mogelijk was om voorspellingen te doen. Zoals verwacht, wordt de voorspelling beter als er meer gegevens beschikbaar zijn.

ms 1751 mastprognose fig 2.jpg

Figuur 2. Voorspelling (blauwe lijn), met 95% onzekerheidsmarge van het aantal patiënten per maand. Het werkelijke aantal patiënten is aangegeven met grijze staven

Verder is retrospectief gekeken of in april ook het totaal aantal patiënten met een hantavirusinfectie van april tot en met oktober in dat jaar te voorspellen is. Voor de jaren 2014 tot en met 2017 zijn de voorspelde en gerapporteerde patiënten weergegeven in tabel 1. Deze tabel laat zien dat deze voorspelling ook met de jaren beter wordt, omdat steeds meer gegevens beschikbaar zijn. Wel is het doen van een voorspelling over een periode van een paar maanden minder goed dan die over 1 maand (Figuur 2). Dit komt omdat in het laatste geval de patiënten van iedere voorgaande maand worden geïncludeerd voor kalibratie, terwijl voor een voorspelling over een aantal maanden alleen de gegevens over patiënten tot april kunnen worden gebruikt om een voorspelling te doen over de maanden april tot en met oktober. (Figuur 2).

Tabel 1. Voorspelde en geobserveerde patiënten met een hantavirusinfectie. De aantallen zijn voorspeld met mastdata die in april van dat jaar beschikbaar waren

Conclusie

Aan de hand van mast- en temperatuurgegevens is het goed mogelijk is om te voorspellen of er in het komende jaar veel of weinig patiënten met een hantavirusinfectie zullen zijn. Interessant is dat mast een goede voorspeller is van de jaar-tot-jaar-variatie in het aantal patiënten met een PUUV-infectie terwijl de temperatuur bepalend is voor de variatie binnen 1 jaar. Deze prognoses kunnen huisartsen en GGD’en  van nut zijn om, tijdens perioden waarin meer PUUV wordt voorspeld, patiënten met PUUV-infecties eerder te herkennen. 

In 2018 zal voor het eerst een werkelijke prognose gedaan worden van het aantal patiënten met een PUUV-infectie. Indien nodig zal het model nog verder worden aangepast.

De auteurs bedanken Vilmar Dijkstra van de Zoogdiervereniging voor zijn bijdrage aan de mastgegevens.

Auteurs

M. Maas, R. Pijnacker, A. Swart, Centrum Infectieziektenbestrijding, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven

Correspondentie

miriam.maas@rivm.nl

 Literatuur

1.         Swart A, Bekker DL, Maas M, de Vries A, Pijnacker R, Reusken C, et al. Modelling human Puumala hantavirus infection in relation to bank vole abundance and masting intensity in the Netherlands. Infect Ecol Epidemiol. 2017;7(1):1287986.

Infectieziekten Bulletin, jaargang 29, nummer 2, februari 2018